입원 당시 hyperfibrinolysis를 보이는 중증 외상 환자에서 tranexamic acid의 효과

Severely Injured Trauma Patients with Admission Hyperfibrinolysis; Is There a Role of Tranexamic Acid?:
Finding frome the PROPPR Trial
 

Indroduction

CRASH-2 trail 이후로 coagulopathy-of-trauma(TOC) 환자에서 tranexamic acid(TXA, 트라넥삼산)를 투여하는 케이스가 증가하였다. 본 연구는 심한 외상 환자가 입원 당시 hyperfibrinolysis(섬유소 과다 용해)를 보일 때 tranexamic acid가 어떤 역할을 하는지 알아보았다.
 

Methods

전향적으로 수집한 Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios (PROPPR) database를 리뷰하였다.
입원 당시 throboelastography상 hyperhibrinolysis(Ly30>3%)인 환자를 대상으로 해서 TXA group과 No-TXA group으로 stratification 한 후, demographics, admission vitals, injury severity에 대해서 propensity score matching을 이용하여 1:2 ratio로 matching 하였다.
 
Primary outcome: 6h, 12h, 24h, 30d mortality와 24-hour transfusion requirements, time to achieve hemostasis, re-bleeding after hemostasis requiring intervention
Secondary outcome: thrombotic complications
 

Results

총 680명의 환자 중 118명이 입원 시 hyperfibrinolysis를 보였으며, 이 중 93명을 matching 하였다(TXA: 31; No-TXA: 62).
Mached groups는 age (p=0.33), gender (p=0.84), race (p=0.81), emergency department (ED) Glasgow coma scale (p=0.34), ED systolic blood pressure (p=0.28), ED heart rate (p=0.43), mechanism of injury (p=0.45), head-AIS (p=0.68), ISS (p=0.56), blood products ratio (p=0.44)에 유의한 차이가 없었다. TXA group이 6-hour mortality rate이 더 낮았으며(34% vs. 13%, p=0.04), 24h plasma transfusion의 양은 더 많았다(15 units vs. 10 units, p=0.03). 하지만 12h (p=0.24), 24h (p=0.25), 30d mortality (p=0.82)에는 유의한 차이가 없었으며 24h transfusion of RBC (p=0.11) or platelets (p=0.13), time to achieve hemostasis (p=0.65), re-bleeding requiring intervention (p=0.13), thrombotic complications (p=0.98)에도 차이가 없었다.
 

 

Conclusion

중증 외상환자가 출혈을 보이면서 hyperfibrinolysis 소견이 있을 때, tranexamic acid(TXA)를 투여받으면 6 hour survival은 증가하였지만 long term outcome은 향상하지 못하는 것으로 나타났다. 또한 TXA 투여는 thrombotic complications를 증가시키지 않았다. 향후 TXA 투여로 benefit을 얻을 수 있는 trauma 환자의 subset을 확인하기 위한 RCT가 필요하다.
 

TEXT

외상 환자에서 Hyperfibrinolysis가 발생할 경우 출혈이 발생할 가능성과 exsanguination으로 사망할 위험이 더 높아진다.

Moore HB et al. Acute fibrinolysis shutdown after injury occurs frequently and increases mortality: a multicenter evaluation of 2,540 severely injured patients. J Am Coll Surg. 2016;222(4):347–55.

 
Tranexamic acid는 fibrinolysis를 막아주는 anti-fibrinolytic therapy로서, 이론적으로는 hemorrhage와 mortality를 낮춰준다고 할 수 있다.

Dunn CJ et al. Tranexamic acid. Drugs. 1999;57(6):1005–32.

 
The Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage-2 (CRASH-2) trial은 심각한 출혈 위험성이 높은 성인 외상 환자에서 tranexamic acid의 투여를 연구한 가장 큰 RCT이다.

Roberts I et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9771):1096– 101, 101.e1–2.

 
수상 후 3시간 이내에 tranexamic acid를 투여했을 때 28-day mortality가 2.2% 감소한다고 알려져 있다. 하지만, 그 결과는 환자의 injury severity scores(ISSs)를 고려하지 않았고 입원 당시의 coagulopathy 혹은 fibrinolysis 상태를 확인하지 않았다는 methodological issue가 있다.

Napolitano LM et al. Tranexamic acid in trauma: how should we use it? J Trauma Acute Care Surg. 2013;74(6):1575–86.

 

 
The PROPPR trial은 중증 외상환자에서 시행하는 massive transfusion을 plasma : platelets : RBC을 1:1:1의 비율로 수혈한 group과 1:1:2의 비율로 수혈한 group을 비교하였다. 이 연구에서 tranexamic acid 투여는 study protocol에 포함되지 않았으며 trauma attending의 discretion에 따라 투여 여부가 결정되었다. 본 연구는 PROPPR trial의 이 부분에 대해 secondary analysis 하였다.

Holcomb JB et al. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1: 1: 1 vs a 1: 1: 2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(5):471–82.

 
본 연구에서는 수상 후 3시간이 지난 뒤 TXA를 투여받은 환자는 exclusion 하였다.
 

 
본 연구의 가설은 TXA가 hyperfibrinolysis를 보이는 중증 외상 환자에서 TXA 투여가 이점이 있다는 것이었다. 하지만 가설과 다르게 연구 결과는 long term survival benefit이 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 Harvin 등이 시해한 연구와도 유사한데, TXA 투여 여부와 관계없이 해당 환자군의 unadjusted mortality rate와 adjusted mortality에 유의한 차이가 없었다고 보고하였다.

Cotton BA et al. Hyperfibrinolysis at admission is an uncommon but highly lethal event associated with shock and prehospital fluid administration. J Trauma Acute Care Surg. 2012;73(2):365–70.

 
TXA group에서 오직 plasma 투여량이 유의하게 높았는데, 이는 TXA를 투여받은 환자들이 좀 더 오래 생존해서 좀 더 많은 양의 수혈을 받았기 때문인 것으로 생각된다. 이에 대해서는 상반된 보고들이 있는데, Cole 등은 civilian setting에서 TXA group이 수혈량이 더 많았다고 보고하였고, Howard 등과 Morrison 등이 시행한 연구에서는 combat casualty setting에서 TXA group에서 수혈량이 더 많았다고 보고하였다.

Cole E et al. Tranexamic acid use in severely injured civilian patients and the effects on outcomes: a prospective cohort study. Ann Surg. 2015;261(2):390–4.
Morrison JJ et al. Military application of tranexamic acid in trauma emergency resuscitation (MATTERs) study. JAMA Surg. 2012;147(2):113–9.

 

 
하지만 이와 반대로 일본의 외상 센터에 입원한 외상 환자를 대상으로 한 multicenter propensity-matched analysis에서는 양 group 간에 수혈량은 비슷한 것으로 보고하였다.

Shiraishi A et al Effectiveness of early administration of tranexamic acid in patients with severe trauma. Br J Surg. 2017;104(6):710–7.

 
TXA의 알려진 complication으로는 venous thromboembolism, fibrinolytic shutdown, seizures, blurry vision, acute kidney injury이 있다. 본 연구에서는 TXA group이 DVT나 PE 발생률이 더 높지 않았지만, acute kidney injury, SIRS, multiple organ failure가 더 많이 발생했다. 이는 TXA 투여가 acute kidney injury나 multiple organ failure와 연관이 없었다는 Cole 등의 연구 결과와 상반된다.

Cole E et al. Tranexamic acid use in severely injured civilian patients and the effects on outcomes: a prospective cohort study. Ann Surg. 2015;261(2):390–4.

 
Reference
Severely Injured Trauma Patients With Admission Hyperfibrinolysis; Is There A Role Of Tranexemic Acid? Findings From The PROPPR Trial. J Trauma Acute Care Surg. 2018 November ; 85(5): 851–857.
 
2024.02.28 - [의학] - 출혈량에 따른 4단계 분류

출혈량에 따른 4단계 분류

 
2021.11.15 - [의학] - NOACs을 복용 중이던 환자가 응급 수술을 받는 경우

NOACs을 복용 중이던 환자가 응급 수술을 받는 경우

 
2024.03.12 - [의학] - DIC(파종성 혈관내 응고장애)의 치료

DIC(파종성 혈관내 응고장애)의 치료