패혈성 쇼크 환자에서의 glucocorticoid 치료

Sepsis(패혈증)와 septic shock(패혈성 쇼크) 환자에서 clinical course는 매우 다양하다. Sepsis와 관련된 immunologic factor(cytokine 등) 뿐만 아니라 원인 질환 역시 hypothalamic-pituitary axis에 영향을 미친다. Septic shock의 early phase와 달리, adrenal cortisl release는 회복되면서 absolute steroid level이 normal range 근처 혹은 그 이상으로 오르는 relative adrenal insufficiency(RAI)에 이르게 된다. Refractory septic shock에서 RAI은 50%에서 70%까지 발생한다고 알려져 있다. 게다가 중환자실에서 dynamic test가 항상 가능하지는 않으며 septic shock이 심한 경우에는 decision을 수 시간 내에 내려야 하므로 physician이 hormone replacement therapy 여부를 결정하는데 어려움이 따른다.

 

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.01318/full

High-dose glucocorticoids의 proposed protection mechanism으로는 hemodynamic, metabolic, endocrine, phagocytic fuction의 개선으로 인한 brain, liver, heart, kidneys, adrenals의 normal morphologic functional status의 유지를 들 수 있다. 게다가 glucocorticoids는 inflammation의 key feature를 억제한다고 알려져 있다: endothelial cell activation and aggregation, complement activation, formation and relaese of eicosanoid metabolites, oxygen radicals, lysosomal enzymes.

8년 동안 179명의 bacteremic septic shock 환자를 대상으로 한 prospective study에서는 high dose의 methylprednisolone (30 to 60 mg/kg) or dexamethasone (2 to 4 mg/kg)를 투여한 결과 mortality가 38%에서 10%로 감소하였다고 보고하였다. 또 다른 연구에서는 치료 기간을 연장하는 게 이점이 있다고 보고하였는데, glucocorticoid 투여 후 early time window 동안 shock reversal과 생존율이 향상되지만, 그 이후 수일 동안 그 효과가 사라진다는 점을 근거로 하였다. 9 건의 RCT와 10 건의 RCT를 분석한 2 meta-analysis에서는 hydrocortitone 42g을 투여받은 severe sepsis와 septic shock 환자를 대상으로 하였는데, high dose corticosteroid 투여는 ineffective 하거나 harmful 하다고 보고하였다. 이 결과는 high-dose glucocorticoid가 secondary infection, mortality의 위험과 renal dysfucntion, hepatic dysfunction의 발생률을 증가시킨다고 보고한 1987년에 시행된 대규모 RCT에서도 확인되었다. 위 결과들을 종합해 보면 high-dose glucocorticoids는 septic shock에서 효과적이지 않다는 것을 알 수 있다.

 

 

 

Septic shock 환자에게 low-dose corticosteroid를 투여했을 때 대부분에서 수일 내에 shock reversal과 vasopressor 요구량 감소가 일어난다는 것을 보고하는 수많은 RCT들이 있다. Keh D 등이 보고한 crossover study에서는 low-dose hydrocortisone을 투여한 동안 mean arterial pressure와 systemic vascular resistance가 증가하고, heart rate와 cardiac index, norepinephrine 요구량이 의미 있게 감소한 것으로 나타났다. 이 모든 효과는 hydrocortisone을 중산 했을 때 reversible 하였다. 몇몇 연구에서는 RAI가 없는 환자들과 비교했을 때 RAI가 있는 환자들에서 cordicosteroid에 의한 norepinephrine의 sensitivity 증가가 현저하였다고 보고하였다. Corticosteroid가 vascular tone을 modulation하는 데 대한 여러 potential mechacanism이 있는데, nitric oxide(NO)의 cytokine-induced formation이 vasodilation, catecholamine resistance, maldistribution of blood flow, mitochondrial and organ dysfunction에 주요한 역할을 하며 NO 생성의 양이 shock severity 및 ouctome과 연관이 있다는 것이 유력한 근거로 꼽힌다. Keh D 등이 시행한 crossover trial에서는 low dose hydrocortisone을 투여받은 거의 모든 환자에서 하루 이틀 내에 norepinephrine 요구량이 감소하였는데, nitrite/nitrate level의 유의한 감소와 관련이 있다고 보고하였다. 이전부터 알려진 corticosteroid의 complex genomic and nongenomic action들을 고려하였을 때 NO가 유일한 target은 아닌 것으로 생각된다.

Glucocorticoid는 overwhelming inflammation으로 부터 host를 방어하는 antiinflammatory and immunosuppressive anction 뿐만 아니라 immune-enhancing effect를 통해서도 stress response를 modulation 한다. Septic shock에서 innflammatory response, antiinflammatory response, granulocyte, monocyte, endothelial activation, antigen-presenting capacity와 innate immune response에 대한 marker들에 대한 많은 연구가 있다. Hydrocortisone은 inflammatory and antiinflammatory responses 뿐만 아니라 granulocyte, monocyte, endothelial activation을 완화한다. Monocyte HLA-DR expression이 억제되지만, receptor downregulation은 제한적이며 drug withdrawal시 다시 증가(rebound)한다. 따라서 septic shock에서 hydrocortisone을 low dose로 투여하는 것은 immunosuppression보다는 immunomodulation을 특징으로 한다고 볼 수 있다.

 

 

 

Septic shock 환자에게 투여한 low-dose corticosteroid의 결과에 대한 data가 많지 않지만, 하루에 300 mg의 hydrocortisone 투여는 survival을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 몇몇 연구에서는 28-day all-cause mortality가 감소하였다고 보고하였으며, high-dose는 유의한 결과를 얻을 수 없다고 하였다. Severe volume and catecholamine-refractory septic shock 환자 300명에 대한 multicenter trial에서는 ACTH에 반응이 없는 RAI 환자에서는 survival time이 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 중환자실과 원내 mortality에서도 비슷한 결과가 나왔지만 1-year follow-up에서는 그렇지 않았다.

 

Low-dose hydrocortisone으로 치료 받는 동안의 심각한 부작용 증가에 대한 보고는 없었다. Gastrointestinal bleeding, superinfection, hyperglycemia 등은 corticosteroid group과 placebo group에서 차이가 없었는데, wound infection 같은 경우에는 오히려 low-dose hydrocortisone group에서 더 적게 발생했다. 하지만 이와 같은 결과가 다른 inclusion criteria를 가진 대규모 RCT-Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) trial에서도 나타나지는 않았다. CORTICUS trial에서는 volume therapy와 vasopressor를 함께 이용해서 성공적으로 resuscitation 된 환자만을 대상으로 하였는데, 이와 같이 상반된 결과는 Surviving Sepsis Campaign에 반영되어 2012/2013 guideline에서는 volume therapy와 vasopressor에 적절하게 반응하는 즉, hypotension에서 회복한 환자에서는 low-dose glucocorticoid를 사용하지 말 것을 권고하였다. 따라서 volume therapy와 vasopressor 투여에도 blood pressure가 안정화되지 않는 일부 환자에서만 continuous, low-dose hydrocortisone 투여를 고려해야 한다.

Low-dose hydrocortisone 치료는 수일 내에 sodium level의 상승으로 나타날 수 있으며, 지속적인 투여 시 155 mmol/L 이상의 hypernatremia가 보고되기도 하였다. Low-dose corticosteroid의 indication은 가능한 risk와 비교해서 결정해야 하며, volume-and vasopressor-restrictive hypotension의 기간에 한정해서 투여해야 한다.

 

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