Remdesivir: COVID 19 치료

Remdesivir for the treatment of COVID-19:

Final report

 

BACKGROUND

Covid-19의 치료를 위해 다양한 연구가 시도되고 있지만, 아직 효과적인 항바이러스 제제는 없는 상황이다.

 

METHODS

본 연구에서는 COVID-19로 입원 중이며 lower respiratory tract infection로 진단된 성인 환자를 대상으로 double-blind, randomized, placebo-controlled trial로 IV remdesivir의 효과를 알아보았다. Remdesivir group(첫날에 200mg loding dose 투여 후 이어서 9일 간 하루에 100mg 투여)과 placebo group(10일 간 placebo 투여)으로 무작위 배정하였으며, primary outcome은 회복까지 걸리는 시간(the time to recovery)-퇴원이나 감염 조절 목적으로 입원-으로 하였다.

 

RESULTS

총 1062명의 환자가 참여하여 541명이 remdesivir group, 521명이 control group에 무작위 배정되었다. Median recovery time은 remdesivir group이 10일(95% confidence interval [CI], 9 to 11), placebo group은 15일(95% CI, 13 to 18)이었다(rate ratio for recovery, 1.29; 95% CI, 1.12 to 1.49; P <0.001, by a log-rank test). Eight-catergory ordinal scale을 이용한 proportional-odds model anaylsis 결과, remdesivir group이 투여 15일 후에 임상적인 호전을 보이는 비율이 더 높았다(odds ratio, 1.5; 95% CI, 1.2 to 1.9, after adjustment for actual disease severity).

 

 

Mortality의 Kaplan–Meier estimates 결과는 투여 15일 후에 remdesivir group이 6.7%, placebo group이 11.9%였고, 투여 29일 후에는 redesivir group이 11.4%, placebo group이 15.2%였다(hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.52 to 1.03). Serious adverse event는 remdesivir group에서 131명(24.6%), placebo group에서 153명(31.6%)이 보고되었다.

 

CONCLUSIONS

본 연구에서는 Covid-19로 입원 중이고 lower respiratory tract infection을 진단받은 성인 환자에서 회복되는 데 걸리는 시간을 단축시키는 데 remdesivir가 placebo에 비해서 더 효과적인 것으로 나타났다.

 

TEXT

Remdesivir(GS-5734)는 viral RNA-dependent RNA polymerase에 대한 inhibitor로서, SARS-CoV-1와 Middle East respiratory syndrome (MERS-CoV)에 대해 in vitro inhibitory activity가 일찍이 알려져 있는데, in vitro SARS-CoV-2 inhibition을 보이므로 Covid-19에 대한 치료약제에 대한 후보군으로 기대를 받아왔다. 게다가, non-human primate studies에서 remdesivir는 MERS-Cov inoculation 12시간 후 lung virus level과 lung damage를 감소시키는 결과를 보였다.

 

중증 환자인 경우는 다음과 같다:

1. Mechanical ventilation(기계 호흡)을 받는 경우

2. 산소 치료를 받는 경우

3. 산소 치료를 받지 않을 때 pulse oximetry(SpO2)가 94% 미만인 경우

4. 호흡수가 분당 24회 이상인 경우

 

Primary outcome은 회복까지 걸리는 시간(time to recovery)였으며, 이는 enrollment 후 28일 동안 환자가 eight-category ordinal scale 중에서 category 1,2,3에 포함되게 되는 첫 날로 정의한다.

Category 1: not hospitalized and no limitations of activities

Category 2: not hospitalized, with limitation of activities, home oxygen requirement, or both

Category 3: hospitalized, not requiring supplemental oxygen and no longer requiring ongoing medical care (used if hospitalization was extended for infection-control or other nonmedical reasons)

Category 4: hospitalized, not requiring supplemental oxygen but requiring ongoing medical care (related to Covid-19 or to other medical conditions)

Category 5: hospitalized, requiring any supplemental oxygen

Category 6: hospitalized, requiring noninvasive ventilation or use of high-flow oxygen devices

Category 7: hospitalized, receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)

Category 8: death

 

 

이 연구에서는 remdesivir 투여가 more severe respiratory disease로 진행하는 것을 막아주는 것으로 나타났는데, 이는 remdesivir group에서 respiratory failure로 인한 serious adverse event의 발생이 더 적었고, enrollment 당시 oxygen을 투여받지 않던 환자에서 oxygen을 필요로 하는 상태로의 진행이 더 적었고, respiratory support를 받던 중에 더 높은 수준의 치료를 요구하게 되는 환자가 더 적었다는 것으로 알 수 있다. 또한 enrollment 당시 oxygen을 투여받던 환자에서 oxygen 투여 기간을 줄여주었고, enrollment 당시 mechanical ventilation이나 ECMO를 시행받던 환자에서도 그 기간을 줄여주었다. 종합해 보면, remdesivir가 disease burden을 줄여줄 뿐만 아니라, 이 pandemic 상황에서 scarce health care resource의 사용도 줄여준다고 할 수 있다.

Remdesivir투여에 더해서 glucocorticoid 사용을 병행했을 때 회복에 도움이 되었으며, 이는 dexamethasone를 rendesivir에 더했을 때 임상적인 이점이 있었다는 Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) trial와도 통한다고 할 수 있겠다.

The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.

 

Remdesivir 투여의 이점은 baseline ordinal score가 5점(recieving low-flow oxygen)인 환자에서 현저했다. 이는 이 점수대의 환자가 가장 많고, 4점(not receiving oxygen), 6점(receiving high-flow oxygen), 7(receiving ECMO or mechanical ventilation)의 confidence interval이 넓은 게 그 이유일 수도 있도 있겠지만, interaction test에서도 역시 낮은 ordinal score categories에서 더 큰 이점(recovery와 mortality)이 있었다고 제시하였다. 하지만 이러한 결과들이 높은 ordinal score categories에서 remdesivir 투여가 효과가 없다고 단정할 수는 없는데, 그 이유는 category 7의 환자에서는 median recovery time을 측정하지 않았고, follow-up time이 매우 짧아서 이 subgroup에서는 평가가 어려웠다는 점을 들 수 있다.

 

Remdesivir는 preliminary results 이후로 suspected or laboratory confirmed Covid-19로 입원 중인 성인과 소아 환자에서 치료제로 US FDA approval을 받았고, 다른 여러 나라들에서도 full or conditional approval을 받았다. 하지만 remdesivir 투여에도 여전히 높은 mortality는 antiviral durg 단독으로는 모든 환자에게 충분한 치료가 될 수 없음을 시사한다.

 

현재의 치료 전략은 remdesivir를 다른 immune response modifiers(eg, the Janus kinase [JAK] inhibitor baricitinib in ACTT-2, and interferon beta-1a in ACTT-3)들과 병합해서 투여하는 것이다. Novel antivirals, modifiers of immune response or other intricsic pathway, 그리고 combination approach가 Covid-19 환자의 예후 향상을 위해 지속적으로 요구된다.

 

​Reference

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. N Engl J Med 2020;383:1813-26.

 

https://blueorbit.tistory.com/288

ROX index로 COVID-19 환자에게 기계 호흡이 필요할지 예측할 수 있을까

 

https://blueorbit.tistory.com/87

Machine learning을 이용한 COVID-19 환자에서의 extubation failure 예측

 

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