COVID-19 환자에서 tocilizumab(악템라주) 투여 효과

Tocilizumab in Patients Admitted to Hospital with COVID-19 (RECOVERY):
A Randomized, Controlled, Open-label, Platform Trial
 

Background

이 연구는 COVID-19로 입원 중인 성인 환자에서 hypoxia와 systemic inflammation을 보이는 상황에서 tocilizumab(악템라주)의 효과를 평가하기 위해 시행하였다.
 

Methods

이 연구는 UK에서 COVID-19로 입원 치료 중인 환자에서의 여러 치료 방법을 평가하는 randomized, controlled, open-label, platform trial (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY])이다. Hypoxia (oxygen saturation < 92% on air or requiring oxygen therapy)를 보이면서 systemic inflammation (C-reactive pretein ≥ 75 mg/L) 소견이 있는 환자들을 usual standard of care 군과 usual standard of care에 tocilizumab (체중에 따라 400mg ~ 800mg)을 추가한 군으로 1 : 1로 무작위 배정하였다. 첫 번째 투여에도 호전이 없는 경우 12시간에서 24시간 후에 두 번째 투여를 하였다. Primary outcome은 28-day mortality였으며, 이는 intention-to-treat population으로 평가하였다.
 

Findings

2020년 4월 23일에서 2021년 1월 24일 동안 RECOVERY trial에 등록된 21,550명의 환자 중 4,116명의 성인이 tocilizumab 투여 평가에 포함되었다. 이 중 3385 (82%)의 환자는 systemic corticostroid를 투여받고 있었다. 28-day mortality는 tocilizumab 군에 배정된 2,022명의 환자에서 621명 (31%)이었고, usual care 군에 배정된 2,094명의 환자 중 729명 (35%)이었다 (rate ratio 0.85%; 95% CI 0.76~0.94; p=0.0028). Systemic corticosteroids를 투여받은 환자군을 포함한 모든 subgroup에서 일관된 결과가 나왔다.  Tocilizumab 군의 환자들에서 28일 이내에 퇴원하는 비율이 더 높았다(57% vs 50%, rate ratio 1.22; 1.12~1.33; p < 0.0001). Invasive mechanical ventilation을 적용하지 않던 환자들을 대상으로 했을 때, tocilizumab 군의 환자들이 결국 invasive mechanical ventilation을 적용하게 되거나 혹은 사망하게 될 확률이 더 낮았다 (35% vs 42%; risk ration 0.84; 95% CI 0.77~0.92; p <0.0001).
 

 

Interpretation

COVID19로 입원 치료 중인 환자에서 hypoxemia와 systemic inflammation이 있는 경우, tocilizumab은 생존율과 다른 임상적인 결과들을 개선시켰다. 이러한 긍정적인 효과는 respiratory support 정도에 상관없이 나타났으며, systemic corticosteroids 치료에 추가적인 이점을 주는 것으로 보인다.
 

Text

Tocilizumab은 recombinant humanized anti-IL-6 receptor monoclonal antibody이다. membrane과 soluble IL-6 receptor들에 IL-6가 결합하는 것을 억제함으로써 IL-6 signaling을 막고 염증 반응을 줄인다.
 
다음과 같은 환군은 tocilizumab randomization에 포함되지 않았다:
known hypersensitivity to tocilizumab
Evidence of active tuberculosis infection or clear evidence of active bacterial, fungal, viral, or other infection(besides COVID-19).
 

 
Tocilizumab 투여는 single IV infusion을 60분에 걸쳐서 주입하였다. 용량은 체중에 따라 조절하였다:
800 mg if weight > 90 kg
600 mg if weight 66 ~ 90 kg
400 mg if weight 41 ~ 65 kg
8 mg/kg if weight < 41 kg
First dose 투여 후 호전이 없다고 attending clinician이 판단한 경우, first dose를 주입한 지 12시간~24시간 후 second dose를 투여하였다. 
 
Prespecified subsidiary clinical outcomes:
- Non-invasive respiratory support의 사용 (eg, high-flow nasal oxygen, continuous positive airway pressure, or non-invasive ventilation)
- Ventilator liberation 성공까지의 걸린 시간 (28일 안에 extubation 및 생존)
- 투석 여부
 
Prespecified safety outcomes:
cause-specific mortality, major cardiac arrhythmia
 
이 연구에서 보고된 tocilizumab과 연관된 심각한 부작용으로는 otitis media, Staphylococcus aureus bacteremia, lung abscess 등 3건이 보고되었으며, 이는 standard treatment로 호전되었다.
 
CRP는 serum IL-6 concentration과 연관이 있으며, COVID-19의 초기 임상 연구들에서 severity 및 prognosis를 반영한다고 보고하였다. 50 mg/L 이상은 severe disease와 관련이 있고, 75 mg/L 이상은 fatal case와 non-fatal case를 구분한다. CRP 값이 75 mg/L 미만인 hypoxemia 환자들에게 tocilizumab을 투여한 경우 효과가 있는지에 대해서는 아직 알려지지 않았다.
 
Reference
Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial, RECOVERY Collaborative Group, Lancet 2021; 397: 1637–45
 
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