COVID 19 환자에서 D-dimer 상승의 의미

D-dimer and Death in Critically Ill Patients with Coronavirus Disease 2019
 

Objectives

COVID 19(coronavirus disease 2019) 환자에서 나타나는 hypercoagulability(응고 항진성)는 급성 장기 손상과 사망의 주요 기전으로 알려져 있다. 하지만 응고 항진의 대표적인 biomarker인 혈중 D-dimer 레벨 상승과 mortality(사망률) 간의 관계에 대한 자세한 연구는 없었다. 본 연구에서는 D-dimer와 COVID 19 중환자 간의 관계에 대해 조사하였다.
 

Design, setting, patients

다기관 코호트 연구로, 미국 전역의 68개 병원의 중환자실에서 2020년 3월 4일부터 2020년 5월 25일까지 COVID 19로 중환자실에 입원한 성인 환자를 대상으로 하여 입실 첫날 혹은 이튿날에 D-dimer 검사를 시행하였다.
 

Measurements and main results

Primary exposure는 중환자실 입실 첫날 혹은 이튿날 측정한 D-dimer 수치로, 4개의 카테고리로 나누었다: D-dimer 레벨의 상승 정도가 정상 레벨의 최댓값(the upper limit of normal)과 비교하여 2배 미만인 군, 2배에서 3.9배 사이인 군, 4배에서 7.9배 사이인 군, 8배 이상인 군. 혼란변수(confounders)의 보정을 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다.
총 3,418명의 환자가 포함되었으며, 이 중 63.1%가 남성, 36.9%가 여성이었다. 나이의 중윗값은 62세(interquartile range, 52–71 yr)였으며, 3,352 (93.6%) 명의 환자에서 D-dimer 레벨 정상 값 이상으로 상승한 것이 확인되었다. 총 1,180명(34.5%)의 환자가 입실 28일 이내에 사망하였다.
 

 
단변량 분석 결과 가장 높은 D-dimer 상승 군이 가장 낮은 D-dimer 상승 군과 비교해서 사망률이 3.11배 더 높았다(95% CI, 2.56–3.77). 인구 특성, 동반 질환, 질환 중증도 등을 보정한 다변량 분석 후에는 사망률이 1.81배 더 높았다(95% CI, 1.43–2.28). 치료적 목적의 항응고제 사용을 보정에 적용한 결과, 항응고제 사용이 이 관계를 약화, 즉 사망률을 의미 있게 낮춰주지는 못했다(odds ratio, 1.73; 95% CI, 1.36–2.19).
 

Conclusion

COVID19 감염 중환자에 대한 대규모 다기관 코호트 연구에서, D-dimer 레벨의 상승은 높은 사망 위험성과 관련이 있는 것으로 확인되었다.
 

TEXT

D-dimer는 cross-linked fibrin monomer의 lysis에 의해 생성되며, 혈중 레벨 증가는 반복되는 응고 작용과 fibrinolysis(섬유소 용해작용)을 나타낸다. 임상적으로 D-dimer 상승은 응고 작용의 지표로 알려져 있지만, 병리적인 섬유소용해작용을 나타내기도 한다.

Favresse J et al: D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications. Crit Rev Clin Lab Sci 2018; 55:548–577

 
높은 D-dimer 상승은 기타 다른 바이러스 감염 등의 많은 중증 질환들에서 나타날 수 있으며, 중환자에서의 사망과 관련이 있다고 알려져 있다.

Lu J et al: D-dimer is a predictor of 28-day mortality in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy. Arch Med Res 2016; 47:356–364

 
D-dimer 레벨을 COVID-19 환자에서 흔히 측정하는데, 임상에서는 만약 D-dimer 레벨이 상승하였다면 이를 치료적 목적의 항응고 요법(anticoagulation)을 시작하거나 예방적/intermediate-dose 항응고 치료에서 용량을 조절하는 근거로 삼기도 한다.

Tang N et al: Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18: 844–847

 
하지만 본 연구에서는 높은 D-dimer 레벨이 사망 위험성과 관련이 있지만, 치료 목적으로 항응고 요법을 조기에 시작해서 사망 위험성을 낮춰주지는 못하는 것으로 나타났다. 이에 대해서는 몇 가지 설명이 가능할 것이다:
1. 상승된 D-dimer는 사망 가능성을 높이는 특정한 병태생리학적 기전을 나타내기보다는, 질환의 중등도를 반영하는 인자일 것이다.
2. 상승된 D-dimer가 응고 항진 상태(hypercoagulable state)를 나타내는 것은 맞지만, 이미 D-dimer가 상승한 시점에서 병리적 과정을 바꾸는 치료적 항응고 요법을 시작하기에는 너무 늦다.
3. 본 연구 결과로 치료적 항응고 요법을 시작할지 여부를 결정하는 데에는 혼란 인자들(confounders)이 배제되지 않았을 가능성이 있다.
 

 
항응고 요법이 폐색전증(pulmonary embolism)으로 인한 사망률을 낮춰주는 것은 사실이지만, 다른 감염이 자가면역질환에서 나타나는 microangiopathic hemolytic anemia에서의 역할에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다. 덧붙여서, COVID-19 대유행 전에 D-dimer 레벨이 상승된 중환자들을 대상으로 치료적 항응고 요법을 시행한 여러 RCT에서는, 이 치료가 뚜렷한 장점이 있는 것을 밝혀내지 못했다.
Thachil J et al. The application of anticoagulant therapy to sepsis. J Intensive Care 2017; 5:32
 

정리하자면,
D-dimer가 여러 환자군들에서 사망률에 대한 위험 marker는 맞지만,
항응고 요법으로사망률을 낮출 수 있는지에 대한 thrombotic pathophysiology(혈전성 병태생리)를 반영하는지는 확실하지 않다.

 
본 연구의 모델에서 D-dimer와 질병의 중등도는 상관관계가 있었지만, 질병 중등도와 관련된 여러 인자들로 보정한 결과 보정 전과 비교해서 상관관계가 약화되었다. 하지만 그럼에도 D-dimer는 여전히 사망과 강한 상관관계가 있었으며, D-dimer 상승이 이는 불량한 예후에 영향을 미치는 기저 병태생리학적 기전과 연관이 있음을 보여준다. D-dimer 상승은 hypercoagulability, 병리적인 fibrinolysis, 염증 반응을 반영하거나, 상승 그 자체가 pathogenic 함을 보여줄 것으로 생각된다. 본 연구 결과 D-dimer 상승은 intermediate-risk 환자군에서의 사망률 위험이 20.5%까지 더 증가하는 것과 관련이 있었지만, very low 혹은 very high risk 환자군에서는 그 유용성이 낮은 것으로 나타났다. 이는 환자의 위험 요소들을 평가하는 것이 D-dimer 레벨의 수치를 참고할지 결정하는 데 매우 중요함을 보여준다.
 
Reference
Samuel A. P. Short et al. d-dimer and Death in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Critical Care MEdicine. May 2021 • Volume 49 • Number 5

 

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