고농도의 octreotide(산도스타틴) 투여가 중증 급성 췌장염 환자에게 효과적일까?

High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis:

A randomized controlled trial

 

Abstract

Predicted severe acute pancreatitis (SAP) 혹은 SAP 환자에서 고용량의 octreotide의 치료 효과를 조사하였다.

 

Methods

236명의 predicted SAP 환자와 136명의 SAP 환자를 control group, high-dose octreotide(High-O) group과 low-dose
octreotide(Low-O) group으로 무작위 배정하여 비교하였다. Control group에는 일반적인 치료를 시행하였고, High-O group에는 IV octreotide를 50 mcg/h을 3일간 주입 후 이어서 25 mcg/h을 4일간 주입하였다. Low-O group은 25 mcg/h을 7일간 주입하였다.

 

Results

Primary outcome:

predicted SAP 환자가 intervention 후 SAP로 진행했는지 여부, SAP의 호전 여부

Secondary outcome:

APACHE II, SIRS scores, plasma levels of somatostatin (SST), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6)
SAP의 예방(59.8% vs. 70.9%, p= 0.143)과 치료(41.3% vs. 33.3%, p= 0.432)에 있어서 control group과 Low-O group 간에 유의한 차이는 없었으나, high-O group에서는 predicted SAP에서 SAP로의 진행이 low-O group에 비해서 유의하게 낮았다(37.5% vs. 59.8%, p= 0.005). High-O group은 low-O group에 비해서 SAP의 호전이 29.8%에서 있었고, predicted severe acute pancreatitis (SAP)와 SAP 환자에서 혈중 somatostatin 값이 더 많이 회복되었으며(from 132.71±31.40 pg/ml to 180.00±23.50 pg/ml, p < 0.05), IL-6와 TNF-α 농도는 감소하였다.

 

Conclusion

High-dose octreotide를 acute pancreatitis가 발생한 후 48시간 안에 투여한다면 SAP 발생 위험을 줄일 수 있고, 혈중 somatiostatin을 정상 수준으로 증가시키고 IL-6와 TNF-α를 감소시킴으로써 SAP의 호전에도 도움이 된다.

 

 

TEXT

Interleukin-6(IL-6)나 tumor necrosis factor(TNF-α)와 같은 pro-inflammatory cytokine이 severe acute pancreatitis의 marker로 주목받고 있다.

Matull WR et al. Biochemical markers of acute pancre- atitis. J Clin Pathol 2006;59:340–4.

 

Long-acitng synthetic peptide somatostatin(SST) analog인 octreotide는 immune inflamatory response를 조절하고 pro-inflammatory cytokine의 분비를 억제하며 excocrine pancreatic secretion을 억제하기 위해서 사용한다. Octreotide는 IL-6와 TNF-α의 분비를 억제함으로써 acute pancreatitis의 유해한 효과를 막는다.

Pintér E et al. Inhibitory effect of somatostatin on inflamma- tion and nociception. Pharmacol Ther 2006;112:440–56.

 

하지만, acute pancreatitis의 치료에 octreotide를 어떻게 투여할 것인가에 대해서는 아직 명확한 결론이 없다. 임상 연구의 study design에 variation이 있어서 서로 다른 결과들이 보고되고 있다. 그동안의 발표된 연구들은 투여한 Octreotide의 용량이 300 mcg/day에서 1500 mcg/day까지 다양하며 혈중 somatostatin 농도 고려하지 않았다.

Li J et al. Somatostatin and octreotide on the treatment of acute pancreatitis – basic and clinical studies for three decades. Curr Pharm Des 2011;17:1594–601.

 

Somatostatin 값이 dramatic 하게 감소한다는 점에서, acute pancreatitis나 다른 critical illness에서 exogenous somatostatin replacement나 octreotide를 투여하는 replacement therapy가 rational intervention이라는 사실을 시사한다.

Yang F et al. Prevention of severe acute pancreatitis with octreotide in obese patients: a prospective multi-center ran- domized controlled trial. Pancreas 2012;41:1206–12.

 

이론적으로 환자의 염증 반응의 variance 때문에 octreotide는 적절한 용량과 기간을 somatostitin이나 cytokines의 혈중 농도를 보면서 투여해야 한다. Somatostatin과 cytokines의 혈중 농도를 실시간으로 참고하기 어려운 경우에는 octreotide의 적절한 regimen이 severe acute pancreatitis의 예방과 치료를 위해서 매우 중요하므로 이에 대한 연구가 필요하다.

 

Moderate or severe acute pancreatitis 환자에서 somatostatin이나 octreotide를 투여했을 때 사망률이나 합병증 발생률을 유의하게 줄여주지 못한다는 연구 결과들이 있는데, 아마도 투여 시점의 delay로 인한 것으로 생각된다.

Kaplan O et al. Effects of delayed administration of octreotide in acute experimental pancreatitis. J Surg Res 1996;62:109–17.

 

 

증상 발현 12시간 안에 투여했을 때 interleukin-6 level이 유의하게 감소하였다는 연구 결과가 있다.

Nikou GC et al. Effect of octreotide administration on serum interleukin-6 (IL-6) levels of patients with acute edematous pancreatitis. Hep- atogastroenterology 2004;51:599–602.

 

증상 발현 96시간 안에 투여했을 때 유의성이 없었다는 multicentre RCT가 있다. 이 연구에서는 actue pancreatitis 발생 48시간 안에 octreotide를 투여할 것을 권고하고 있다.

Uhl W et al. A randomized, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis. Gut 1999;45:97–104.

 

Octreotide는 native somatostatin에 비해서 half-life가 더 긴 peptide이며, 주로 subcutaneous로 투여한다. 더 빠른 효과를 위해서는 IV로 투여하는 것이 필요하다.

 

Somatostatin은 sensory nerve ending과 GI tract의 neuroendocrine cell로부터 분비되며, inflammatory mediator로서의 국소 효과뿐만 아니라 systemic circualtion을 통해 체내 원위부에 도달함으로써 작용할 수 있는 systemic anti-inflammatory agent이다.

Szolcsányi J et al. Release of somatostatin and its role in the mediation of the anti-inflammatory effect induced by antidromic stimulation of sensory fibres of rat sciatic nerve. Br J Pharmacol 1998;123:936–42.

 

Predicted severe acute pancreatitis와 severe acute pancreatitis 환자군의 early stage에서 혈중 somatostatin은 건강한 대조군에 비해서 32% 감소하였으며, 혈중 IL-6와 TNF-α는 각 84%, 56% 증가하였다. Endogenous somatostatin의 감소가 intestinal ischemia-reperfusion에 영향을 미치며 이는 severe acute pancreatitis가 진행하면서 intestinal mucosa 손상으로 이어진다.

WuH et al. Clinical implication ofblood somatostatin determination in critically ill patients. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2009;21:307–10 (Article in Chinese).

 

High-dose octreotide의 immediate IV infusion은 peripheral circulation의 somatostatin 농도를 올리는 데(거의 정상 성인의 수치까지) 막대한 영향을 미친다. Somatostatin replacement는 혈중 IL-6, TNF-α, CRP, triglyceride을 dramatic 하게 낮출 수 있다. High-dose octreotide는 low-dose와 비교해서 강한 anti-inflammatory effect를 갖고 있으며, corticosteroid therapy와 같은 고농도 투여에 따른 부작용도 발생하지 않았다.

Buchman AL. Side effects of corticosteroid therapy. J Clin Gastroenterol 2001;33:289–94.

 

 

이전의 severe acute pancreatitis에 관한 연구에서 octreotide 투여 기간은 5일이나 14일에서 퇴원 전까지였다. Exogenous octreotide 투여가 endogenous somatostatin 분비를 억제시키는지는 명확하지 않다. High-dose octreotide를 장기간 투여했을 때의 다양한 desensitizing effect가 보고되었는데, 이는 fatigue나 somatostatin receptor의 internalization과 연관이 된 것으로 생각된다.

Lamberts SW et al. New somatostatin analogs: will they fulfil old promises? Eur J Endocrinol 2002;146:701–5.

 

본 연구에서는 IV로 octreotide를 3일간 50 mcg/hr 투여 후 그다음 4일간 25 mcg/hr로 감량하였다.
이 용법으로 치료 받은 환자에서 얻은 긍정적인 치료 결과와 정상 혈중 somatostatin 농도는 7일의 투여가 충분하고 안정적이라는 것을 보여준다.

 

Reference

High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis: A randomized controlled trial. R. Wang et al. / Peptides 40 (2013) 57–64

 

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