Polymyxin B & Colistin

Polymyxin은 1974년에 개발된 오래된 약제로, 이후 좀 더 효과적이고 안전한 약제의 개발로 인해 1980년 이후 거의 사용되지 않다가 최근 들어 다재내성 그람음성균의 증가로 사용할 수 있는 약제가 줄어들면서 다시 사용되기 시작하였다. 특히 Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Carbapenem 내성 Enterobacteriaceae (CRE), 모든 다른 항균제에 내성을 보이는 그람 음성균이 나타나면서 주사용 polymyxin의 사용이 증가되고 있다.

 

Polymyxin은 cyclic cationic polypeptide이며, 초기에는 polymyxin A, B, C, D, E가 개발되었으나 A, C, D는 독성이 강해 이용되지 않았고 polymyxin B와 E (colistin)만 사용되었다. Polymyxin B는 Bacillus polymyxa에서, colistin은 Bacillus colistimus에서 얻어진다. Colistin은 여러 성분의 polypeptide 항균제로 주로 colistin A와 colistin B로 이루어졌다. 두 가지 제형의 colistin이 상용화되어 있는데 colistin sulfate는 경구와 국소 도포용으로 사용되며 colistimathate sodium (sodium colistin methanesulphonate, colistin sulfomethate sodium)은 정맥주사로 사용된다.

 

 

작용 범위

그람음성 호기성 막대균에 널리 항균 효과를 가지고 있다. 단지 Proteus 종들은 이 항생제에 높은 내성을 나타내며 Providencia, Burkholderia, Serratia, Moraxella, Helicobacter, Campylobacter, Vibrio, Brucella, Aeromonas, Morganella, Edwardsiella species에도 항균력이 좋지 않다. 그람양성균, 그람음성구균, 대부분의 혐기균이 내성을 가지고 있다. Polymyxin은 다재내성 P. aeruginosa, A. baumanni, CRE 등과 같은 많은 다재내성 그람음성막대균에 MIC90이 2 mcg/mL 이하로 항균력을 유지하고 있다. 그러나 이러한 polymyxin 감수성균주에서 이형내성(heteroresistance)이 흔하다.

 

Pharmacokinetics, pharmacodynamics

Polymyxin은 세포막을 투과하여 세포막의 인지질에 작용해 빠르게 세포막을 파괴시킨다. In vitro study에 의하면 polymyxin은 농도 의존형의 빠른 살균 항생제이다. P. aeruginosa에 postantibiotic effect가 있으나 A. baumannii와 K. pneumoniae에는 없다. A. baumannii와 K. pneumoniae에서는 이형내성에 의해 in vitro에서 빠른 재성장을 보인다. P. aeruginosa에도 재성장이 일어나나 좀 더 지연되어 나타난다.

 

AUC/MIC ratio가 살균력을 보이는 최고의 약력학 변수이지만 목표 농도를 안전하게 얻는 것에 대한 우려가 있다. 이러한 이유로 polymyxin은 다른 효과적인 약제나 상승작용을 가진 약제와의 병합 치료 또는 약제 투여 간격이 길어지는 것을 피하는 것을 고려해야 한다. 한 시험관적 모델에서는 하루 세 번 투여가 내성의 발현을 억제하는데 효과적인 것을 제시했다. Polymyxin은 경구 투여 시 흡수되지 않는다.

 

Colistimate 2.5 mg/kg를 근육 주사하면 최대 혈중농도가 5~7 mcg/ml이고 정맥 주사하는 경우 10분에 최대 20 mcg/mL을 얻는다. 최근 Plachouras 등에 의한 연구 결과에서는 상태가 불안정한 환자에서 90 mg colistin base activity(CBA)를 8시간마다 투여한 경우 Cmas of active colistin은 첫 번째 투여 시 7시간 이후 단지 0.6 mcg/mL이었고 반감기는 14.4이었으며 steady state에서는 Cmax가 2.3 cmg/mL였다. 따라서 loading dose로 270 ~ 360

 

mg CBA 정도를 투여하여야 치료 농도에 빠르게 도달할 것으로 보인다. 그러나 이는 제조사의 투여 권고와는 다른 내용이다.

 

Polymyxin B와 colistin은 주로 사구체여과를 통해 배설된다. Polymyxin B의 반감기는 혈중에서 4.5~6시간이며 colistimate의 경우 3시간이다. 뇌척수액, 담도계, 흉수, 관절액으로의 약물 분포는 좋지 않다.

 

 

약물 상호작용

Aminoglycoside계 항균제와 병합 투여는 신경독성을 악화시길 수 있다. 신경근육 차단은 curariform 약제를 투여하는 사람에게서 더 흔히 일어날 수 있다.

 

부작용과 금기

국소 투여하는 경우 전신적 흡수가 거의 없기 때문에 전신적인 부작용은 거의 없으나, 드물게 알레르기가 생기거나 귀에 사용하는 경우 이독성이 있을 수 있다. 흡입 사용 시 급성호흡장애를 유발할 수 있다.

 

전신적으로 투여하는 경우 권장 용량에서도 부작용이 나타날 수 있으며, 가장 문제가 되는 것은 투여량에 비례한 신독성으로, 이는 약물을 중단하면 대개는 좋아진다. 그러나 신기능이 정상화되기까지는 시간이 걸릴 수 있다. 약제를 사용한 환자의 약 20%에서 단백뇨, 혈뇨, 요침사를 볼 수 있고, 약 2%에서는 급성세뇨관괴사가 일어날 수 있다. 기존의 신질환이 있는 환자에서 이러한 신기능장애가 주로 일어난다.

 

또한 투여량에 비례한 가역적인 신경독성을 보일 수 있는데 이는 신경 근육 차단으로 나타나며 근육의 약화와 무호흡을 유발할 수 있다. 신경 근육 차단은 신기능 저하자에서 과량투여하는 경우에 가장 흔히 일어난다. 입술 주변, 혀, 팔다리의 이상감각, 말초신경 이상증, 기타 다른 신경독성이 드물지 않게 온다.

 

과민반응으로 피부 발진, 소양증, 약열이 있을 수 있으며 비만세포에서 히스타민과 세로토닌을 방출시킬 수 있다. 오랜 기간 투여하는 경우 전해질 이상을 초래할 수 있는데 심한 hypocalcemia, hypokalemia, hyponatremia, BUN 상승이 올 수 있다.

 

척수강내 및 뇌실내 투여는 일반적으로 특별한 부작용이 없다.

 

임상 적응증

경구 및 국소투여

경구용 polymyxin은 위장관 감염증의 치료를 위해 사용하거나 백혈병 환자나 수술 전 환자에서 정상 세균총을 선택적으로 억제하는 장관 내 오염 제거를 위해 다른 약제와 병용해서 사용한다. Polymyxin B sulfate은 국소 투여하는 경우 독성이나 내성 발현이 드물고 손상된 피부가 재생되는 데 영향을 주지 않기 때문에 화상이나 기타 P. aeruginosa에 의한 감염이 빈번한 환자에서 피부 감염을 치료하거나 예방할 목적으로 국소적으로 사용한다.

 

흡입 치료

잘 알려진 치료는 colitimate을 낭종성 섬유화증(cystic fibrosis) 환자에서 기관지의 세균 집락이나 감염의 치료이며, 특히 다제내성 P. aeruginosa에 사용한다. 최근 적은 수이지만 다제내성 그람음성균에 의한 원내 폐렴 환자에서 흡입 치료를 통해 효과적으로 폐렴을 치료한 보고가 있다.

 

정맥 투여

최근 colistimethate의 정맥 투여에 의한 치료 효과의 보고가 급증하고 있다. 그러나 최근의 이런 보고는 대조 임상 시험이 아니다. 최근의 연구에 의하면 정맥 투여의 대상은 주로 폐렴, 균혈증, 비뇨기 감염, 뇌막염, 수술부위 감염, 복부 감염, 카테터 연관 감염 등의 원내 다제약제 내성 그람음성균의 치료이다. 일반적으로 P. aeruginosa 폐렴에 대한 치료 효과는 piperacillin, imipenem, ciprofloxacin과 비슷했으나, 일부 연구에서는 polymyxin 항생제가 다른 종류의 항생제보다 낮은 치료 결과를 보이는 보고도 있었다. 적정 용량보다 낮은 용량의 치료에서는 효과가 좋지 않았으며 colistin 내성의 Serratia marccescens, Sternotrophomonas maltophilia에 의한 중복 감염이 보고되었다.

 

높은 독성률과 아직 밝혀지지 않은 적정한 투여 방법, 의문스러운 현재의 breakpoint of susceptibility 등을 고려하면 주사용 colistin, polymyxin B는 다른 치료제가 없을 경우에만 사용해야 한다. 심각한 감염에서는 가능하다면 감수성이 있거나 상승효과가 있는 다른 항균제를 polymyxin과 병합 투여해야 한다.

 

 

용법 및 용량

Polymyxin B는 근육 주사하면 매우 통증이 심하므로 가능하면 피해야 한다. 만일 필요하다면 일반적인 근육주사 용량은 2.5~3 mcg/kg/day이고 4~6시간마다 나누어 투여한다. 정맥주사는 1.5~2.5 mcg/kg/day로 지속 주입하거나 12시간마다 나누어서 60분마다 투여한다. 최근에 밝혀진 약동학 자료에 따라 일부에선 loading dose 2.5 mg/kg(actual body weight) 투여 후 12시간마다 2.5 mg/kg/day를 12시간마다 나누어 투여함을 권장한다. 신기능장애에 의한 용량의 조절이 필요하지는 않다.

척수강내 투여 시 5~10 mg/day로 첫 3일 간 투여하고 그 후에는 격일로 투여한다.

 

정상 신기능 환자에서 colistimate의 근육 및 정맥 투여 용량은 colistin base activity(CBA)로 2.5~5 mg/kg/day(염으로는 6.67~13.3 mg/kg/day)이고 이를 2~4회 나누어 투여한다. 여기서 체중은 ideal body weight이며 하루 300 mg CBA를 초과하지 않는다.

 

새로운 역동학 자료에 근거해 일부 전문가는 colistimate의 투여 방법을 다음과 같이 제안한다:
하루에 투여하는 용량은 CBA 기준 300 mg을 초과할 수 있으며 체중은 ideal body weight를 기준으로 한다. 초기 loading dose를 5 mg/kg (최대 300 mg CBA)로 시작하고, ClCr이 50 mL/min 이상인 경우 8시간 경과 후 5 mg/kg/day를 8시간마다 나누어 투여한다. ClCr이 30~40 mL/min인 경우 12시간 경과 후 3.5 mg/kg/day를 12시간마다 나누어 투여한다. ClCr이 10~29 mL/min인 경우 12시간 경과 후 2.5 mg/kg/day를 12시간마다 나누어 투여한다. ClCr이 10 mL/min 미만이거나 혈액 투석하는 경우 24시간 경과 후 1.5 mg/kg/day를 24시간마다 투여한다.

 

혈액투석하는 경우에는 투석 일에는 투석 후에 투여한다

척수강이나 뇌실에 투여하는 경우 10 mg을 5 mL 생리식염수에 혼합하여 하루 한 번 투여한다.
흡인 치료의 경우 일반적으로 75 ~ 150 mg CBA를 12시간마다 투여한다.

 

Reference

대한감염학회 편, 항생제의 길잡이 제4판, 군자의학서적

 

2024.02.25 - [의학] - Teicoplanin

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2024.02.28 - [의학] - Cefepime(maxipime)

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2024.02.17 - [의학] - 기계 호흡 연관 폐렴 환자에서 항생제 선택

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