장내 미생물의 역할

Gut microbiota의 역할

Gut micribiota(장내 미생물)은 중요한 역할을 수행함으로써 여러 질병으로부터 숙주를 보호하는데, 잠재적인 intestinal niches에 자리 잡고 영양분을 놓고 경쟁함으로써 pathogen(병원체)의 증식과 집락화(colonization)를 억제한다. 또한 Th17 cells, regulatory T cells, innate lymphoid cells, IgA-producing B cells을 포함한 resident intestinal immune cells의 분화와 성숙을 자극한다. 뿐만 아니라 host cells와 상호 작용하고 항상성 유지에 필요한 기능적 지원을 제공하는 대사 기관으로 작용하기도 한다. 예를 들어, 장에서 식이 섬유(dietary fiber)의 혐기성 세균 발표의 최종 생성물인 short chain fatty acids (SCFAs, 단쇄 지방산)은 cell barrier와 anti-inflammatory immune cell function을 향상시킨다고 알려져 있다. 이러한 SCFAs 중 butyrate은 장 운동성, 내장 혈류, 병원균 활성화 억제와 같은 대장의 항상성의 다양한 측면을 유지하는 데 중요하다.

 

이 외에 gut microbiota는 bile acids(담즙산)의 대사에서 필수적인 역할을 한다.ㅠ 1차 담즙산인 cholic acid와 chenodeoxycholic acid는 gut microbiota에 의해 deoxycholic acid (DCA), lithocholic acid (LCA)를 포함한 20가지 이상의 다른 2차 담즙산 대사물로 전환된다. 2차 담즙산, 특히 DCA의 축적은 점막과 DNA 손상을 유발하고 활성 산소(reactive oxygen species)를 증가시키며 종양의 성장을 촉진시킨다. 이와 대조적으로 일부 2차 담즙산은 병원체의 성장을 억제하기도 하는데, 이는 담즙산 대사 및 이에 대한 gut microbiota의 조절이 장에서 유익한 효과와 해로운 영향을 모두 가질 수 있음을 시사한다.

 

정상적인 생리적 조건 하에서 microbiota는 숙주로부터 nutritional niches를 받으며, symbiotic support를 통해 숙주의 장의 항상성 유지에 대해 기여하기도 한다. 따라서 숙주와 그 commensal microbes(공생 미생물)은 상호 관계를 가지고 있다고 할 수 있다.

 

그러나 일부 resident bacteria는 virulence(독성)을 획득함으로써 symbionts(공생체)에서 pathobionts(병원체)로 변하게 되고 다양한 위장 질환의 발병과 진행을 촉진하는 역할을 하게 된다. 점점 더 많은 연구에서 gut microbiota와 그 대사 기능의 교란이 functional dyspepsia, severe diarrhea, IBD, colorectal cancer (CRC), celiac disease, inflammatory bowel disease와 같은 위장관 질환의 발병 및 진행과 강한 상관관계가 있음을 보고하고 있다. Dysbiosys라고 하는 gut microbiota의 교란은 외적 요인(eg, 식이, 충수절제술, 항생제 사용)과 내적 요인(eg, 유전, 스트레스, 노화)에 의해 유발될 수 있다.

 

 

Gut microbiota와 inflammatory bowel disease

항염증 능력을 가진 세균의 감소와 염증을 일으키는 세균의 증가는 inflammatory bowel disease(IBD, 염증성 장질환) 환자에게서 관찰되는 특징인데, 가장 일관된 변화는 장내 미생물의 다양성이 감소하고 Firmicutes의 양 감소를 들 수 있다.
Proteobacteria와 Bacteroidetes의 경우 증가가 보고된 바 있지만, 감소한다는 보고들도 있다.

 

Clostridium cluster IV에 속하는 F. prausnitzii는 butyrate를 생성하여 항염 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 일반인과 비교했을 때 F. prausnitzii, Blautia faecis, Roseburia inulinivorans, Ruminococcus torques, Clostridium, lavalense의 수가 Crohn's disease(CD, 크론병) 환자에서 감소되어 있다. 특히 F. prausnitzii의 감소는 ileal(회장) CD가 수술 후 재발하는 위험과 상관관계가 있다. F. prausnitzii colonization 감소는 ulcerative colitis(궤양성 대장염) 환자의 관해(remission) 기간 동안 관찰되었는데, 재발 후 F. prausnitzii population의 회복이 임상 관해(clinical remission) 유지와 관련이 있다. 또한 Sokol 등은 F.prausnitzii에 의해 자극된 인간의 peripheral blood mononuclear cells이 interleukin-10(IL-10) 생성을 유도하고 IL-12, IFN-γ와 같은 inflammatory cytokines의 생성을 억제한다고 보고하였다. 유전적으로 IBD 발생이 높은 건강한 일반인의 gut microbiota에서 Roseburia spp. 의 현저한 감소도 보고되었다.

 

 

이와 반대로 Proteobacteria(주로 E. coli)가 CD 환자에서 상대적으로 증가하였는데, 특히 대변 샘플과 비교했을 때 점막 관련된 미생물군에서 이러한 현상이 관찰되었다. 염증을 유발하는(pro-inflammatory) 특성을 가진 CD-associated E. coli는 adhesion-invasive E. coli (AIEC)로, 이는 원래 성인 CD 환자에서 분리되었다. Adhesion-invasive E. coli (AIEC)는 건강한 일반인의 6%에서 관찰되는 반면, active CD 환자에서는 38%로 증가하였다는 보고가 있다.

 

장 상피(intestinal epithelium)에 부착하는 능력을 가진 pathogenic bacteria의 증가는 장의 투과성(permeability)에 영향을 미치고, gut microbata의 다양성과 구성을 변화시키며, 염증 유전자(inflammatory gene)의 발현을 조절함으로써 염증 반응을 유도하여 결과적으로 장 염증을 일으킨다. 또한 fluorescence in situ hybridization(FISH) 분석으로 IBD 환자에서 mucosa-associated bacteria가 풍부하게 증가하는 것을 알 수 있었는데, 이는 Runinococcus gnavas, Ruminococcus torques와 같은 mucolytic bacteria 수의 증가로 인한 것으로 보인다.

 

Gut microbiota 파괴에 영향을 받은 대사 산물의 생성은 IBD의 발병 기전과 관련이 있다. 그 예로, F. prausnizzi 및 Clostridium clusters IV, XIVa, XVIII와 같은 butyrate-producing bacteria에 의해 IBD 환자에서 SCFAs(short chain fatty acids) 농도가 감소한다. SCFAs 감소는 장의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 하는 epitheilal cell의 성장과 Treg cell의 differentiation과 expansion에 영향을 미친다. 반면 Desulfovibrio와 같은 sulfate-reducing bacteria는 IBD 환자에서 더 많아서, 다량의 hydrogen-sulfate로 인해 intestinal epithelial cell이 손상되고 점막 염증이 발생하게 된다.

 

위의 사항들을 종합했을 때, gut microbiota의 변화가 IBD의 발병 기전과 관련되어 있음을 알 수 있다.

 

Reference

Hiroko Nagao-Kitamoto et al. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases. Intest Res 2016;14:127-138

Atsushi Nishida et al. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clinical Journal of Gastroenterology (2018) 11:1–10

 

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