중증 패혈증 환자에서 베타 락탐 항생제의 지속적 주입 용법과 간헐적 주입 용법의 비교

Continuous versus intermittent beta-lactam infusion in severe sepsis

 

Rationale

베타 락탐 항생제의 적절한 용량 조절은 중증 패혈증 환자의 예후를 향상시킬 수 있는 방법이다.

 

Objectives

이 연구에서는 중증 패혈증에서 투여한 베타 락탐 항생제의 주입 용법, 즉 지속적 주입과 간헐적 주입을 비교한 연구들에 대해 meta-analylsis를 시행하였다.

 

Methods

4가지 criteria에 따라 상기 연구들의 quality를 평가하였다. 대상 연구들의 각 개별 환자들의 데이터를 합하고, 공통 기본 인구학적 특성과 연구의 endpoint에 대한 data intergrity를 조사하였다. 이후 결과의 pooled estimates를 알아보고 원내 사망률과 관련된 인자들에 대해 다변량 분석을 진행하였다.

 

Measurements and Main Results

총 632명의 중증 패혈증 환자를 포함하는 3건의 RCT를 확인하였으며, 지속적 투여 그룹과 간헐적 투여 그룹을 나이, 성별, 질환의 중증도에 따라 고르게 배정하였다. 지속적 주입 그룹과 간헐적 주입 그룹의 원내 사망률은 각각 19.6%와 26.3%(relative risk, 0.74; 95% confidence interval, 0.56–1.00; P = 0.045)였고, 임상적인 호전(clinical cure)은 각각 55.4%와 46.3%였다(relative risk, 1.20; 95% confidence interval, 1.03–1.40; P = 0.021)였다. 다변량 분석 결과, 간헐적인 베타 락탐 항생제 주입, 높은 Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score, renal replacement therapy, nonfermenting gram-negative bacilli에 의한 감염이 원내 사망률과 유의한 관계가 있었다. 지속적인 베타 락탐 항생제 주입은 임상적인 호전과 관계가 있지 않았다.

 

 

 

Conclusions

간헐적 주입 용법과 비교해서, 베타 락탐 항생제의 지속적 주입 용법은 중증 패혈증을 진단받은 중환자에서 원내 사망률 감소와 관련이 있다.

Term

Nonfermenting gram-negative bacilli:
Acinetobacter baumannii, Bulkholderia cepacia, Bulkholderia pseudomallei, Pseudomonas aeruginosa, and Stenotrophomonas maltophilia

 

Clinical cure:
the disappearance of all infection-related symptoms and signs, as assessed by a blinded clinician 7–14 days after the cessation of study antibiotics

 

Continuous infusion:
constant intravenous administration throughout a 24-hour period

 

Intermittent infusion:
administration of an intravenous infusion for less than or equal to 30 minutes

 

TEXT

베타 락탐 항생제는 시간 의존 항생제(time-dependent antibiotics)로서, 그 농도를 감염균의 최소 억제 농도(minimun inhibitory concentration-MIC) 이상으로 유지해야 최적의 살균 효과를 발휘할 수 있다. 중환자에서는 병태생리학적인 변화로 인해 , 베타 락탐 항생제를 간헐적으로 투여했을 때, MIC 이상으로 농도가 유지되는 시간이 감소한다.

Roberts JA et al.; DALI Study. DALI: Defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current b-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 2014;58:1072–1083.

 

 

지속적으로 주입하였을 때, dosing interval 동안 지속적인 농도가 유지되고 MIC 이상 유지되는 시간이 증가하며 살균 효과가 증대된다.

Roberts JA et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. J Antimicrob Chemother 2009;64:142–150.

 

본 연구에 포함된 베타 락탐 항생제: piperacillin-tazobactam, meropenem, cefepime, ticarcillin-clavulanate
본 meta-analysis의 결과는 두 가지 시사점이 있는데, 지속적 주입 용법이 투석 환자에서도 유용하다고는 할 수 없다는 점과 A. baumannii, P. aeruginosa와 같은 nonfermenting gram-negative bacilli에서는 최대의 효과를 얻을 수 있다는 점이다.
이는 생물학적으로 타당한데, 그 이유는 투석을 받는 환자는 drug clearance가 감소되어 있으므로 항생제 주입 용법에 상관없이 항생제 혈중 농도가 더 높게 유지되기 때문이다.

Jamal JA et al. Pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients receiving continuous venovenous haemofiltration: a randomised controlled trial of continuous infusion versus intermittent bolus administration. Int J Antimicrob Agents 2015;45:41–45.

 

Nonfermenting gram-negative bacilli는 베타 락탐 항생제에 비해서 MIC가 더 높으므로, less-susceptible pathogen에서 대해서 지속적 주입 용법이 간헐적 주입 용법보다 therapeutic target에 도달하는데 더 유리하다는 이전의 연구 결과들과도 일치한다.

Valenza G, COMPACT Germany Study Group. Comparative Activity of Carbapenem Testing (COMPACT) study in Germany. Int J Antimicrob Agents 2012;39:255–258.

 

Reference

Continuous versus Intermittent b-Lactam Infusion in Severe Sepsis: A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials. Am J Respir Crit Care Med Vol 194, Iss 6, pp 681–691, Sep 15, 2016

 

https://blueorbit.tistory.com/438

비만 환자에서 항생제 용량을 계산할 때 고려사항

 

https://blueorbit.tistory.com/278

Surviving Sepsis Campaign 2021_1