비만 환자에서 항생제 용량을 계산할 때 고려사항

비만(obese) 환자의 생리적 변화는 항생제의 pharmacokinetics(PK, 약동학)에 중대한 영향을 주므로 용량 조절이 필요하다.

 

비만(obesity)은 body mass index(체질량지수, BMI)와 total body weight(총 체중, TBW)을 ideal body weight(이상 체중, IBW)의 백분율로 사용하여 가장 흔히 분류된다. 하지만 BMI는 adipose tissue(지방 조직)과 lean muscle mass(마른 근육량)에 비례하여 증가되지 않는다. 따라서 신체 구성을 설명하기 위해 lean body weight(LBW), adjusted body weight(ABW; 일반적으로 각각 0.3 [ABW0.3] 또는 0.4 [ABW0.4]를 이용), ideal body weight 및 body surface area(BSA) 등을 이용한다.

 

 

체내 약물의 총량과 혈장 농도 사이의 관계를 나타내는 volume of distribution(Vd)은 항생제의 loading dose를 결정하는 주요 인자이다. 조직으로의 분포는 약물의 생화학적 특성에 의해 영향을 받는데, 이는 혈액에서 조직으로의 약물 전달, 조직막을 교차하는 능력(eg, 투과성, 약물 분자 크기, 이온화 정도, 지질 용해성), 혈액과 조직에 결합(eg, 단백질 결합) 및 지방으로의 분할(partitioning)에 의해 결정된다.

 

비만 환자에서 관찰되는 Vd의 증가는 adipose tissue와 lean muscle mass 증가로 인해 나타난다. 약물이 adipose tissue로 잘 들어가지 않는 경우 total body weight를 기준으로 하면 Vd가 과대평가될 수 있는데, 그 예로 hydrophilic drug를 들 수 있다. 따라서 이런 경우 weight-based loading dose를 정할 때에는 adjusted body weight를 이용하는 것이 좀 더 정확할 것이다. 반대로 만약 절대적인 Vd가 증가했지만 weight-normalized Vd (Vd/TBW)가 비만 환자와 정상 체중 환자 간에 유사하다면, 과도한 체중(대부분 adipose tissue)에 대한 약물 분포가 높으며 이 경우 total body weight가 계산에 더 적합할 것이다.

Hanley MJ et al. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans. Clin Pharmacokinet. 2010;49:71–87.

 

비만 환자에서 lipophilicity와 Vd 외에 약물의 용량에 영향을 미치는 인자는 figure 1과 같다.

 

예를 들어, maintenance dose(유지 용량)은 대부분 total body clearance(Cl)에 의해 결정되는데, 이는 간, 신장과 같은 주요 제거 장기(eliminating organ)들의 clearance의 합이며, obese 환자에서 증가된 해당 장기는 Cl에 영향을 미치게 된다. 비만 환자에서 증가한 신장 크기와 신장 혈류에 의해 renal clearance 역시 증가하게 되며 이는 elimination rate(k)에 영향을 준다. 또한 Cl estimation(추정치)은 사용된 체중 계산 방법에 의해 영향을 받는다.
Weight-normalized C는 종종 total body weight 대신 lean body weight와 같은 수정된 체중 계산 방법과 더 나은 상관관계를 보인다.

 

Elimination half-life(t1/2, 제거 반감기)는 Vd 및 Cl과 관련이 있으며 다음과 같은 공식으로 나타낼 수 있다:

k = Cl / Vd
t1/2 = 0.693 / k

 

비만 환자에서 Vd와 Cl은 변하기 때문에 반감기 역시 증가하거나 감소할 수 있다. 게다가 비만 환자에서 변화되는 여러 인자들이 급성 질환 및 중증 질환에 의해 또다시 변하게 된다.

 

 

Cl은 급성 신부전 환자에서 감소하지만, 중환자에서는 reanl clearance 증대로 인해 오히려 증가할 수 있다(creatinine clearance [Clcr] of 130 ml/minute/1.73 m2 이상).

 

신장 기능에 따른 약물의 용량 조절은 glomerular filtration rate(GFR)의 대체 지표로 Cockcroft-Gault equation(ideal body weight를 이용)을 주로 사용한다. 하지만 비만 환자에서는 ABW0.4를 이용하는 것이 가장 적절하다. 45명의 심한 비만 환자를 대사으로 한 연구에서는 fat-free weight(FFW)나 lean body weight를 이용해서 Cockcroft-Gault equation를 적용하는 방법이 다른 방법에 비해서 Cl을 더 정확하게 반영한다고 보고하였지만, 2065명의 비만 환자를 대상으로 한 연구에서는 Cockcroft-Gault equation에 ABW0.4를 이용하는 것이 더 정확하다고 보고하였다.

Winter MA et al. Impact of various body weights and serum creatinine concentrations on the bias and accuracy of the Cockcroft-Gault equation. Pharmacotherapy 2012;32:604–12.

24-hour urine collection으로 Clcr을 직접 측정하는 것이 가장 정확하지만 시간이 많이 걸린다. 따라서 이 방법은 Clcr 추정이 큰 오류를 보일 수 있는 비만한중환자와 같은 특정 집단(subpopulation)에서 사용하는 것이 나을 것이다.

또한 Cockcroft-Gault 방정식으로 혈청 creatinine(Scr)을 구하는 방법은 연령, 성별 또는 근육량에 의해 영향을 받을 수 있으며, 특히 비만 환자의 Clcr 및 antibiotic renal dosing 추정치가 부정확할 수 있다. Scr과 비교하여, cystatin C는 위의 요인에 영향을 받지 않는 biomarker이며 obese 환자에서 GFR을 더 정확하게 추정할 수 있지만 대부분의 센터에서 임상적으로 쉽게 사용할 수 있는 것은 아니다.

Pai MP. Estimating the glomerular filtration rate in obese adult patients for drug dosing. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17: e53–62.

Reference
Lina Meng et al. Comprehensive Guidance for Antibiotic Dosing in Obese Adults. Pharmacotherapy 2017;37(11):1415–1431) doi: 10.1002/phar.2023

 

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