Volume of distribution

Definition/Introduction

Volume of distribution (Vd)는 약물이 혈장에 남아 있거나, 다른 tissue compartment로 재분배하려는 경향을 나타내는 약동학적 parameter이다. 정의에 따르면, Vd는 주어진 시간에 약물의 체내 총량과 혈장 농도를 연관짓 비례상수이다.
 
Volume of Distribution (L) = Amount of drug in the body (mg) / Plasma concentration of drug (mg/L)
 
Vd가 높은 약물은 혈장 떠나서 extravascular compartment로 들어가는 경향이 있다. 즉, 주어진 혈장 농도에 도달하려면 더 많은 용량을 투여해야 한다 (High Vd -> More distribution to other tissue). 반대로, Vd가 낮은 약물은 혈장에 남아있는 경향이 있으므로, 주어진 혈장 농도를 달성하기 위해 더 적은 용량이 필요함을 의미한다 (Low Vd -> Less distribution to other tissue).
 

Issue of Concern

General Principles Related to Drug Distribution

약동학 (pharmacokinetics)는 absorption, distribution, elimination 과정을 통한 체내의 약물 이동을 다룬다. 투여 후 약물은 투여 부위에서 systemic circulation으로 흡수되어 전신에 분포하게 된다. Distribution (분배) 이란, intravascular compartment (blood/plasma)와 extravascular compartment (intracellular & extracellular) 사이에 일어나는 약물의 이동을 의미한다. 각 compartment 안에서 약물은 protein-bound form과 free form 사이의 평형 상태로 존재한다. 시간이 지나면서 circulation안에서 약물은 대사(metabolized)되고, 간과 신장을 통해서 배설(elimination) 된다.
 

Single vs. Multi-compartment models of Distribution

IV로 bolus 투여한 직후에, 약물은 혈장, 고관류 장기 (간, 신장 등), drug distribution이 즉각적으로 이루어지는 기타 조직으로 구성된 "central" compartment로 들어간다. 결국 일부 약물은 central compartment에서 drug distribution이 더 느리게 진행되는 조직으로 구성된 "peripheral compartment"로 이동한다.
 

Single compartment model:

일부 약물은 "즉시" 분포하는 약동학을 보이는데, central compartment에 남아 있고 peripheral compartment로는 분포하지 않는다고 본다. 따라서 약물의 혈장 농도가 감소되었을 때, 이는 오직 체내에서 제거된 결과라고 판단한다. 이런 약물들은 peripheral compartment로 이동하지 않기 때문에 single-compartment models of distribution을 보인다고 말하며, Vd는 central compartment의 Vd인 single value로 표현할 수 있다.
Vc (L) = Dose administered (mg) / Co (mg/L)
 
Single compartment distribution kinetics를 보이는 약물은 plasma vs. time curve에서 straight line graph를 보인다. 이 약물들은 순간적으로 분포한다고 보기 때문에 time = 0 일 때의 초기 혈장 농도(Co)는 측정하기 어려우므로 외삽을 통해 추정한다.
 

 

Multi-compartment model:

대부분의 약물은 초기 분배 단계와 이후 제거 단계를 포함하는 좀 더 느린 distribution kinetics를 보인다. Multi-compartment models of distribution를 보이는 약물은 제거되기 전에 central compartment에서 peripheral compartment로 이동하며, 그 단계는 다음과 같다.
 

Distribution phase:

투여 후 혈장 약물 농도는 처음에는 감소하지만 체내 총량은 동일하게 유지된다. 이 현상에서 단일 약물은 시간에 따라 다른 각각의 multiple Vd 값을 갖는다.
 

Terminal elimination phase:

Distribution phase 이후 각 약물은 central compartment (간, 신장)에서 제거되므로 체내 농도와 혈장 농도가 모두 변경된다. 따라서 추가적인 Vd 값은 terminal elimination phase(Vbeta)를 통해 계산되는데, 이는 약물 제거에 따라 달라지는 Vd 값이다.
 

Steady-state:

Distribution phase와 elimination phase 사이에 "steady-state"라는 transition point가 있는데, 약물이 central compartment와 peripheral compartment 사이의 distribution을 마친 체내의 'dynamic equilibrium' 상태이다. Steady stae에서 양 compartment 사이의 약물의 net flux는 0이며, Vd의 또 다른 값은 이 시기에 계산될 수 있다(Vss). 이 값을 약물의 loading dose를 결정하는데 이용하므로, 임상적으로 가장 연관이 있다고 할 수 있다.
 
Vd (L) = A (t) (mg) / C (t) (mg / L)
A(t) represents the amount of drug in the body at time = t
C(t) represents plasma concentration of the drug at time = t
 
Multiple compartment distribution kinetics를 보이는 약물은 plasma vs. time curve에서 biphasic graph로 표현할 수 있다.

 

https://www.medicaltalk.net/t/the-volume-of-distribution-and-loading-dose/33817

Half-life and Volume of Distribution

반감기 (t1/2)는 약물의 혈장 농도가 50% 감소하는 데 필요한 시간을 의미한다. 반감기는 Vd, clearance(CL)와 관련된 rate constant(K)에 따라 다르다.
Half-life (hours) = 0.693 x (Volume of distribution (L) / Clearance (L/hr))
 
제거 과정은 주로 간과 신장에서만 진행되므로, 오직 central compartment 내에 존재하는 약물만 제거될 수 있는데 Vd가 높은 약물은 많은 부분이 central compartment 외부에 존재한다. 약물 중 혈장 내에 존재하는 부분이 제거되면서 , peripheral compartment에 있는 약물이 central compartment로 이동하게 되는데, 이로써 신체에서 제거되는 양이 있음에도 혈장 내 농도는 steady-state concentration 상태로 유지된다. 이 과정은 높은 Vd를 갖는 약물이 제거 과정 동안 혈장 농도가 더 천천히 감소되게 한다.
 
따라서, clearance가 일정하다면, 높은 Vd를 갖는 약물 Vd가 낮은 약물에 비해 제거 반감기가 더 길 것이다.
약동학적 단계에 따라 서로 다른 Vd 값이 있듯이, 두 가지 반감기가 있다.
Distribution half-life (t1/2a):
Distribution phase 동안 혈장 농도가 50% 감소하는 데 걸리는 시간.
Elimination half-life (t1/2b):
Elimination phase 동안 혈장 농도가 50% 감소하는데 걸리는 시간.
 

 

Features of Drugs affecting the Volume of Distribution

Acid-Base Characteristics

약물은 체내에서 protein에 결합하는 정도에 따라서 bound phase와 unbound phase 사이에서 평형을 이룬다. Physiologic pH에서 약물은 그 전하에 따라 혈장 내부와 밖의 macromolecule에 결합하려는 성질을 갖는다.
- 염기성(알칼리성) 분자는 phospholipid membrane위치하며 음전하를 가진 phospholipid head group과 강한 상호작용을 갖는데, 이 결합 정도는 약물의 전반적인 lipophilicity에 따라 다르다. 일반적으로 염기성 분자는 산성 분자에 비해서 systemic circulation을 떠나 높은 Vd를 갖는 경향이 더 강하다.
- 산성 분자는 중성 또는 염기성 분자와 비교해서, 낮은 lipophilicity에서 albumin 분자와 더 강한 affinity를 갖는다. 그러므로 산성 약물은 albumin과 더 잘 결합하고 혈장 내에 머무름으로써 더 낮은 Vd를 갖게 된다.
 

Lipophilicity

Ionic/charge-related interaction 외에도, 약물과 macromolecule 사이의 hydrophobic interaction도 고려해야 한다. 높은 lipophilicity를 갖는 약물은 높은 lipid membrane permeability를 가지므로 혈장을 떠나 peripheral tissue(e.g., adipose tissue)의 hydrophilic residues와 상호작용할 가능성이 더 높다. 하지만 ablumin과 같은 혈장 단백질 또한 lipophilic drug와 강한 affinity를 가지며, 이 경우 두 개의 동일한 lipophilic drug에서의 혈장 단백질 결합의 정도를 결정하는 인자는 위에서 설명한 산/염기 특정이라고 할 수 있다. 하지만 일반적으로 다음 원칙을 고려해야 한다.
1. Lipophilic molecule은 libip bilayer를 통과할 가능성이 더 높으므로 혈류를 떠나 high lipid density (adipose)를 갖는 부위로 갈 가능성이 더 높고 따라서 높은 Vd를 갖는다.
2. Hydrophilic molecule은 lipid bilayer를 통과할 가능성이 더 적으므로 혈류 내에 남아 있을 가능성이 높아 Vd가 낮다.
 

Clinical Significance

앞서 논의했듯이, Vd의 여러 값은 고유의 약물 동역학(single vs. multiple compartment models)과 투여 후의 약물 동역학(distribution phase vs steady state vs terminal elimination phase)에 따라 계산할 수 있다. 그러나 임상적인 관점에서 봤을 때 가장 중요한 Vd는 loading dose를 계산할 때 찾을 수 있다.
 
Loading dose는 원하는 steady state의 혈장 농도에서 그 약물의 약동학적 특성을 가장 잘 나타낼 수 있는 Vss 값을 계산함으로써 구할 수 있다. 따라서 loading dose는 다음 식을 통해 얻을 수 있다:
Loading dose (mg) = [Cp (mg/L) x Vd (L)] / F
 
Cp : the desired plasma concentration of drug
Vd : the volume of distribution
F : the bioavailability of drug (IV administration = 1)
 
Loading dose 투여 후, 원하는 혈장 농도를 유지하기 위해서는 추가 maintenance dose 투여가 필요하다. Vd에 의존하는 loading dose와 달리, maintenance는 clearance (Cl)에 의존한다.
Maintenance dose rate (mg/hr) = [Cp (mg/L) x Cl (L/hr)] / F
 
Cp : the desired plasma concentration of drug
Cl : the clearance rate of drug
F : the bioavailability of drug (IV administration = 1)
 

 
Loadng dose와 maintenance dose 같의 주요한 차이점:
- Loading dose은 volume of distribution에 의존하는 반면 maintenance dose는 plasma clearance에 의존한다.
- Loading dose는 특정한 상황에서의 소수 약물에서만 필요한 반면 maintenance dose는 steady-state 혈장 농도를 유지하기 위한 대부분의 약물에서 요구된다. Loading dose는 빠르게 steady-state에 도달해야 하는 임상적인 상황에서 필요하다. Active seizure 동안의 antiepileptic 투여나 MI가 의심될 때의 aspirin 투여가 그 예가 된다.
- Loading dose는 그 용량을 수정하는 경우가 거의 없지만 maintenance dose는 환자의 다양한 상황에 따라 조절이 필요하다. Maintenance dose는 환자마다 다른 drug clearance에 의존하므로 제거 시간이 다를 수 있다. 예를 들어, 신부전 환자에서는 소변으로 약이 제거되는데 시간이 더 오래 글리므로 maintenance dose는 환자의 신기능에 따라 조절해야 한다. 이 경우 loading dose는 같지만, maintenance dose는 약물 투여량을 줄인다던가 투여 간격을 늘림으로써 조절할 수 있다.
각 약물은 Vd에 관한 고유의 특성을 갖지만, 환자에 따라 명백한 Vd가 다를 수 있다. 그러므로 특정한 약물의 Vd가 환자의 개별적인 생리적 혹은 병리적인 특성에 따라 유의미하게 다를 수 있다.
- 소아와 성인 용량: 연령에 따라 체성분이 다르므로 loading dose가 소아와 성인에서 서로 다르다.
- 비만과 정상 BMI: 마취제와 같은 약물의 loading dose는 과다 투여나 과소 투여를 피하기 위해 특정 약물의 약동학에 따라 total body weight 대 ideal body weight 등 서로 다른 scalar를 이용한다.
- 혈장 단백질 농도에 영량을 미치는 상태: 혈장 단백질(e.g., albumin)의 과다 또는 결핍은 혈장에 머무르는 약물의 양에 영향을 미침에 따라 Vd에도 영향을 준다.
 
Reference
Volume of Distribution. Mansoor A, Mahabadi N. 2020 Jul 27. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 31424864
 
분포용적은 실제의 용적이 아니라, 그 약이 어느 농도에 도달할 때의 개념적인 용적을 말한다. 성인에서 Vd가 5L라고 하며, 그 약은 순환계에만 존재한다는 뜻이다. 분포용적인 10-20L일 때는 세포외액에도 약이 분포하며, 25-30L가 되면 세포내액까지 도달한다. 40L라고 하면, 몸에 있는 체액 전체에 약이 분포하는 셈이 된다. Vd가 몇 백 리터가 되는 때도 있다(이는 '이론적'으로 그 정도의 용적에 분포가 가능하다는 것을 의미한다).
 
Reference
항생제 스마트한 사용법, How to use antibiotics wisely. Kentaro Iwata, Isao Miyairi 저, 장재희 옮김, 백경란 감수. 우리의학서적

 

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