유산균을 중환자에게 투여했을 때의 효과

Probiotic and Synbiotic Therapy in Critical Illness: A Systematic Review and Meta-Analysis

 

Background

Critical illness의 특징으로 commensal flora의 소실과 잠재적인 pathogenic bacteria의 overgrowth를 들 수 있는데 이는 nosocomial infection 위험성을 높이는 원인이 될 수 있습니다. 살아 있는 non-pathogenic microorganism인 probiotics(유산균)는 gut barrier를 보호하고 pathogen overgrowth를 억제하며 bacterial translocation을 감소시키고 감염을 예방한다고 알려져 있습니다. 본 연구는 중환자에서 probiotics와 synbiotic을 함께 투여했을 때의 전체적인 효과를 알아보기 위한 uptated systematic review이다.

 

Methods

Probiotics 단독 투여 혹은 prebiotic fiber(synbiotics)와 병용에 대한 임상적인 결과를 평가하는 1980년부터 2016년까지의 randomized controlled trials(RCT)를 검토하였습니다. 새로 발생한 infection 발생 건수를 primary outcome으로 하였고, secondary outcomes는 mortality, ICU length of stay(LOS), hospital LOS, diarrhea였습니다. 결과에 영향을 미칠 수 있는 probiotic type과 같은 다른 key factor들이나 patient mortality risk를 알아보기 위해 subgroup analyses를 시행하였습니다.

 

Results

Analysis를 위해 2972명의 환자가 포함된 30건의 연구를 확인할 수 있었습니다. Probiotics 투여는 infection 발생의 유의한 감소를 보였으며(risk ratio 0.80, 95% confidence interval(CI) 0.68, 0.95, p=0.009; heterogeneity I2=36%, p=0.09), 특히 ventilator-associated pneumonia(VAP)의 유의한 감소가 확인하였습니다(risk ratio 0.74, 95% CI 0.61, 0.90, p=0.002; I2=19%). 하지만 Mortality, LOS, diarrhea에는 유의한 감소 소견이 없었습니다. 아직 synbiotic trial data 수가 제한적이기는 하지만, subgroup analysis상 synbiotic mixtures를 복용한 중환자에 비해서 probiotics를 단독 복용한 중환자에서 더욱 infection 감소 효과가 나타났습니다.

 

Conclusion

이 연구 결과는 중환자에게 probiotics를 투여했을 때 VAP을 포함한 infection 발생을 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 하지만 현재로서는 clinical heterogeneity와 potential publication bias로 인해 strong clinical recommendation에는 제한이 있으며, 상기의 benefits에 대해 결론을 내리기 위해서는 좀 더 high qaulity clinical trial들이 필요하겠습니다.

 

 

Context

World Health Organization(WHO)와 Food and Agriculture Organization(FAO)에 따르면, probiotics는 living non-pathogemic microorganisms로서, 적절한 양을 투여했을 때 여러 질병 상태의 예방과 치료에 효과가 있다고 보고된 바 있습니다.

Food and Agricultural Organization of the United Nations and World Health Organization. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. World Health Organization [online], http://who.int/foodsafety/fs_management/en/ probiotic_guidelines.pdf. 2001. Accessed 15 June 2016.

 

Probiotics의 이점으로 gut flora(장내 세균총)의 modification이 있으며, 그 기전은 다음과 같습니다:​

1. Host cell antimicrobial peptides를 유도

2. Antimicrobial factors를 release- Immune cell prolieration을 억제

3. Mucus와 IgA 생성을 촉진- Epithelial cell nuclear factor kappa B activation의 억제

4. 잠재적으로는 Vital gut epithelial barrier protective effects

​Luyer MD et al. Strain-specific effects of probiotics on gut barrier integrity following hemorrhagic shock. Infect Immun. 2005;73:3686–92.

 

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Eligibility criteria

1. Type of study: randomized controlled parallel group trials

2. Population: 18세 이상의 성인 중환자 (≥18 years of age). 만약 연구에서 population에 대한 언급이 명확하지 않았다면, control group에 비해서 mortality rate가 5% 이상 높은 경우를 중환(critical illness)으로 간주하였습니다.

3. Intervention: Probiotics 단독이나 prebiotics와의 병합(synbiotics)을 placebo group과 비교

4. Outcomes: infectious complications, VAP, mortality, ICU and hospital length of stay (LOS), diarrhea

 

다음과 같은 criteria를 기준으로 0점에서 14점까지 scoring을 해서 methodological qaulity를 평가하였습니다.

1. The extent to which randomization was concealed\

2. Blinding

3. Analysis based on the intention-to-treat (ITT) principle

4. Comparability of groups at baseline

5. Extent of follow up

6. Description of treatment protocol

7. Co-interventions

8. Definition of clinical outcomes

 

Subgroup analysis

1. Probiotics high dose(>5 × 109 colony-forming units(CFU)/day)과 low dose(<5 × 109 CFU/day)를 비교

2. Lactobacillus plantarun을 투여한 group과 그렇지 않은 group, Lactobacillus rhamnosus stain GG(LGG)를 투여한 group과 그렇지 않은 group을 비교

3. High mortality group과 low mortality group을 비교

 

L. plantarum은 adhesins, enolase, phosphoglycerate kinase를 bacteral surface에 생성함으로써 pathogen이 intestinal epithelium에 adhesion 하는 것을 막아준다고 알려져 있습니다. 이러한 기전은 bacteral translocation를 감소시키고 local inflammatory response를 조절하여 systemic infectious complication 발생에 영향을 줄 것으로 보입니다.

Glenting J et al. Anchorless surface associated glycolytic enzymes from Lactobacillus plantarum299v bind to epithelial cells and extracellular matrix proteins. Microbiol Res. 2013;168:245–53.

 

 

본 연구에서 흥미로운 점은, 통계적으로 유의하지 않고(P=0.98), 각기 다른 prebiotic fiber의 특정한 효과에 대한 data들이 추가적으로 필요하겠지만, probiotics 단독 투여가 synbiotics 투여보다 감염 발생의 감소 효과가 현저하게 나타났다는 점입니다. 이전의 많은 연구들에서 probiotics가 antibiotic-associated diarrhea와 Clostridium difficile inection을 줄여준다고 보고된 바 있습니다. 하지만 ICU 환자들만을 대상으로 한 본 연구 결과 유의한 감소를 보여주지 못하는 것으로 나타났습니다.

Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;307:1959–69

 

Reference

William Manzanares et al. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. Manzanares et al. Critical Care (2016) 20:262 DOI 10.1186/s13054-016-1434-y

 

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