벤조디아제핀은 외상 환자에서 감염과 혈전 합병증을 유발 수 있다

Benzodiazepines Increase the Likelihood of Both Infectious and Thrombic Complications

Introduction

Benzodiazepine(BZD, 벤조디아제핀)은 macrophage의 peripheral γ-amino-butyric acid type A에 영향을 줌으로써 면역 반응을 조절한다. Macrophage는 감염을 증가시키는 proinflammatory cytokines의 작용을 억제한다. 이전 여러 연구들에서 감염은 혈전 합병증(thrombotic complications) 발생을 증가시킨다고 보고된 바 있다. 본 연구는 이러한 상관관계가 외상 환자에서도 나타나는지 알아보았다. 본 연구에서는 외상 환자가 입원 당시에 나간 urine drug screen(USD)에서 BZD 양성 시 감염 합병증과 혈전 합병증 모두가 증가한다고 가정하였다.

 

Methods

2003년부터 2018년까지 Pennsylvania Trauma Outcome Study database에 등록된 환자 중 urine drug screening에서 benzodiazepine 양성으로 나온 환자를 대상으로 하였다. 감염 합병증은 폐렴, 요로감염, 패혈증, 상처 부위 감염, 연부 조적 감염으로, 혈전 합병증은 폐색전증, 심부정맥 혈전증으로 정의하였다. 인구 통계 및 부상 공변량을 분석하는 로지스틱 회귀분석으로 benzodiazepine이 감염 합병증 및 혈전 합병증에 미치는 조정된 영향을 평가하였다.

 

Results

3,93명(2.08%)의 환자에서 감염 합병증이, 3,048명(1.87%)의 환자에서 혈전 합병증이 발생하였다. 33,260명(20.4%)의 환자가 입원 당시 나간 urine drug screen에서 benzodiazepine 양성 반응을 보였다. 단변량 분석 결과 benzodiazepine 양성 환자에서 감염 합병증 (3.33% vs. 1.76%, p < 0.001)과 혈전 합병증 (2.84% vs. 1.62%, p < 0.001)이 더 많이 발생했다. 다변량 분석 결과 benzodiazepine는 감염 합병증과 혈전 합병증을 유의하게 증가시켰다. Benzodiazepine 양성을 보이고 감염 합병증을 보이는 경우 혈전 합병증을 더 많이 발생시키는 것으로 나타났다(adjusted odds ratio, 1.65; p < 0.001).

 

 

Conclusion

Urine drug screen에서 benzodiazepine에 양성 반응을 보이는 외상환자는 감염 합병증과 혈전 합병증이 더 많이 발생했다.
특히 혈전 합병증의 경우 감염이 있는 경우 더 호발 하였다.

 

TEXT

Benzodiazepine은 immune cell에 발현된 peripheral γ-amino-butyric acid type A receptor를 allosterically modulating 함으로써 neurotransmitter GABA의 작용을 증폭시킨다. Benzodiazepine이 immune cell에 미치는 영향에 대한 여러 연구들이 있지만 그 결과들은 일치하지 않는다.

Obiora E et al. The impact of benzodiazepines on occurrence of pneumonia and mortality from pneumonia: a nested case-control and survival analysis in a population-based cohort. Thorax. 2013;68:163–170.

Dublin S et al. Use of opioids or benzodiazepines and risk of pneumonia in older adults: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2011;59(10):1899–1907.

 

 

Benzodiazepine receptor agonist는 정맥 혈전색전증 발생 가능성을 높이며, benzodiazepine hypnotics 역시 그렇다고 보고하였다.

Chen T-Y et al. Real-world evidence on the use of benzodiazepine receptor agonists and the risk of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2020;18:2878–2888.

 

최근 Cheng 등이 보고한 바에 따르면, 외상 환자에서 urine drug screen상 benzodiazepine 양성인 경우 수술, 중환자실 재실 기간, 기계 호흡 빈도가 더 높았다.

Cheng V et al. The impact of pre-injury controlled substance use on clinical outcomes following trauma. J Trauma Acute Care Surg. 2016;81(5):913–920.

 

본 연구 결과 benzodiazepine 양성 군에서 폐렴 합병증이 더 많이 발생한 것은 기저 질환의 영향도 있겠지만, 생리적인 방어 작용의 장애(ie, cough/gag reflexes, responses to noxius stimulus)나 cellular level에서의 면역 억제 작용이 그 원인일 수도 있다.

Cellular level에서 수행된 연구들이 보고한 바에 따르면 benzodiazepine이 coagulopathy를 유발하고 정맥 혈전색전증 가능성을 낮출 수 있다고 하지만, 본 연구 결과를 고려해보면 이는 복잡한 외상, 약리학, 면역학적인 작용들에 따라 trauma-induced coagulopathy의 mixed phenotype presentation으로 봐야 할 것이다.

Duque P et al. Pathophysiological response to trauma-induced coagulopathy: a comprehensive review. Anesth Analg. 2020;130(3):654–664.

 

본 연구의 제한점으로는 예방적 항생제와 항응고제 투여 여부나 기간을 확인할 수 없었다는 점과, urine drug screen 양성인 경우 benzodiazepine이 수상 전부터 환자가 복용하던 것인지 아니면 초기 소생술 과정(기관 삽관 등)에서 투여된 것인지 감별이 어렵다는 점을 들 수 있다.

 

Reference

Edward Skicki et a. Benzodiazepines increase the likelihood of both infectious and thrombotic complications. J Trauma Acute Care Surg Volume 91, Number 1, February 26, 2021

 

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