Furosemide(lasix)가 급성 신손상으로 투석을 받는 중환자의 신기능 회복에 도움이 될까?

Furosemide Dose Not Improve Renal Recovery after Hemofiltration for Acute Renal Failure in Critically Ill Patients:
A double Blind Randomized Controlled Trial

Objective

Mechanical ventilation 중인 환자가 hemofiltration 치료를 받을 때, furosemide 투여가 renal failure에서 회복하는데 도움이 되는지를 알아보았다.

 

Design & setting

Randomized, double blind, placebo-contrelled study로 13 병상 mixed ICU의 단일 기관에서 진행.

 

Interventions

Continuous venovenous hemofiltration 종료 후 첫 4시간 동안의 urine을 모아서 creatinine clearance를 측정하였다. 그리고 condinuous furosemide infusion(0.5 mg/kg/hr) group과 placebo group으로 무작위 배정하였다. Hypovolemia 방지를 위해 fluid infusion rate는 매 시간마다 조절하였고 previous hour의 urinary production에 따라 stting 하였다.

 

Measurements and main results

End point는 중환자실 내 혹은 병원 내에서 renal recovery(creatinine clearance more than 30 mL/min or stable serum

creatinine without renal replacement therapy)가 되는지 여부였다. Furosemide-treated group(71명)에서 urinary volume이 placebo-treated group보다 더 많았고(median 247 mL/hr (interquartile range [IQR] 774 mL/hr) vs. 117 mL/hr (IQR 158 mL/hr), p = 0.003), sodium excretion도 더 많았다(median 73 mmol/L (IQR 48) vs. 37 (IQR 48) mmol/L, p = 0.001). Furosemide group의 25명과 placebo group의 27명이 중환자실 퇴실 시에 renal fuction의 회복을 보였다(p = 0.46). Furesemide group에서 2명의 환자가 long-term dialysis tendency를 보였다(p = 0.23).

 

 

Conclusion

Hemofiltration-dependent acute kidney injury의 recovery phase에서 furosemide를 continuous infusion 하는 방법은 urinary volume과 sodium excretion을 증가시키지만, renal failure 기간을 단축시켜주지 못했고 신기능 회복 가능성을 더 높여주지도 못했다.

 

Text

어떤 AKI 환자가 urine out과 renal function이 회복하는지 여부와 그 시기는 예측하기가 어렵고, 이전에 발표된 연구들을 잘 펴보면 계속 dialysis를 받아야 하는 환자는 대략 1%~16% 사이로 알려져 있다. CRRT 종료의 적절한 시기와 recovery phase로 어떻게 진행하는지에 대해서도 아직 알려진 바는 거의 없다. CRRT 동안 많은 환자들이 oliguria와 aunuria 소견을 보인다. 따라서 많은 physician들이 CRRT 종료 시점에 diuretics 투여를 고려하는데, furosemide와 같은 loop diuretics의 continuous infusion은 urine output을 늘리기 위해 임상에서 가장 많이 선택되는 방법이다.

Bagshaw SM et al: Loop diuretics in the management of acute renal failure: A systematic review and meta- analysis. Crit Care Resusc 2007; 9:60–68

 

 

AKI 이후로 urine을 농축시키는 능력이 감소하면 clearance를 높이기 위해 더 많은 urine output이 필요할 수 있다. 또한 loop diuretics는 medullary thick ascending limb의 oxygen demand를 낮춰주므로 AKI의 severity를 낮춰주는 능력이 있다고 동물 연구에서 보고된 바 있다.

De Torrente A et al: Effects of furosemide and acetylcholine in norepinephrine-induced acute renal failure. Am J Physiol 1978; 235:F131–F136

 

하지만 중환자에서 loop diuretics는 early kindey failured에서 advanced stage로의 진행을 막아주지 못한다. Meta-analysis에서 loop diuretics는 AKI 환자의 CRRT 기간을 줄여주었지만, 이러한 효과가 중환자에서는 없었다고 보고하였다.

Bagshaw SM et al: Loop diuretics in the management of acute renal failure: A systematic review and meta- analysis. Crit Care Resusc 2007; 9:60–68

 

Multiple-organ failure을 보이는 AKI 환자의 recovery phase에서 loop diuretics이 어떤 역할을 하는지는 아직 제대로 연구된 바 없다. 이러한 데이터 부족에도 불구하고 대규모 multicenter study에서 보고한 바에 따르면, AKI diuretics management가 중환자와 신장내과의 67%에서 시행되고 있으며, 이 중 34%가 AKI recovery phase에서 투여되고 있다고 발표하였다.

Bagshaw SM et al: Diuretics in the management of acute kidney injury: A multinational study. In: Acute Kid- ney Injury. Contrib Nephrol. Vol. 156. Ronco C, Bellomo R, Kellum JA (Eds). Basel, Karger, 2007, pp 236–249

본 연구에서는 CVVH 종료 후에 곧바로 4-hour urine sample과 blood sample을 얻은 후 creatinine clearance를 계산하였다. 이후 환자는 continuous furosemide infusion group(0.5 mg/kg/hr)과 placebo group으로 무작위 배정되었다.

 

 

Study medicaiton은 urine collection period가 끝나고 시작하였으며, creatinine clearance가 30 mL/min이 넘어가면 중단하였다. 그 외에는 study end point(recovery of renal function)에 도달하거나 new hemohiltration session이 시작할 때까지 주입하였으며, furosemide가 accumulation 될 위험이 있을 때(diuresiss < 400 mL/day) 일 때 중단하였다.

 

CVVH를 재개하는 기준은 본 연구를 시행하는 기관의 local practive에 따라 결정하였는데, 다음 중 한 가지에 해당하면 재개하였다:
serum urea above 40 mmol/L
fluid overload with hypoxia (PaO2/ FIO2 ratio below 150 mm Hg with pulmonary edema on CXR)
serum potassium level above 6.0 mmol/L, metabolic acidosis (bicarbonate level below 15 mmol/L)
uremic syndrome (e.g., pericarditis)

 

CVVH를 재개하면 다시 같은 study meditation을 다시 투여하였고 이전과 같이 urine output과 creatinine clearance를 측정하였다. 이와 같은 과정을 kidney function이 회복되거나 nephrology war에서 IHD를 시행받는 시기까지 반복하였다.

 

Creatinine clearnace는 4시간 동안 모은 urine으로 매일 계산하였다.

Creatinine clearance (mL/min)
= [urinary volume (mL) x urine creatinine concentration (mmol/L) x 4.17] / serum creatinine (μmol/L)

 

Furosemide 투여 후에 urinary volume은 증가하였지만, creatinine clearance는 placebo group과 비교해서 증가하지 않았다. 명백히 본 연구에서 creatinie clearance는 urinary volume과 관계가 없었다.

 

한 meta-analysis에서는 furosemide 투여가 urinary volume과 관계가 있으며, 본 연구와는 달리 serum creatinine level의 spontanoeous decline에 대한 시간도 단축시켜 준다고 보고하였다. 하지만 이 meta-anaylsis에 참여한 환자는 본 연구의 환자군과 달랐다. 따라서 이러한 차이가 결과의 차이로 나타났다고 설명할 수 있다.

Bagshaw SM et al: Loop diuretics in the management of acute renal failure: A systematic review and meta- analysis. Crit Care Resusc 2007; 9:60–68 12.

본 연구에 참여환 환자들의 follow-up에서 creatinine clearance가 30 mL/min이상이었던 환자는 ICU 재실 기간이든 ICU 퇴실 후에든 아무도 추가적인 renal replacement therapy가 필요하지 않았다. 이는 creatinie clearance가 renal recovery의 좋은 predictor임을 알려준다. Lactate 측정이 이 환자군을 stratification 해서 양 group을 비교하는데 유용할 수도 있다. 하지만 본 연구에서는 lactate measurements를 study protocol에 포함하지 않았다.

Reference

Furosemide does not improve renal recovery after hemofiltration for acute renal failure in critically ill patients: A double blind randomized controlled trial. Crit Care Med 2009; 37:533–538

 

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