Theophyllin 투여가 기계 환기 유발 횡격막 기능부전에 미치는 영향

Effect of theophylline on ventilator-induced diaphragmatic dysfunction

 

Purpose

본 연구는 ventilator-induced diaphragmatic dysfunction (VIDD)가 발생한 환자에서 theophylline의 투여가 어떤 효과가 있는지 알아보기 위해 진행하였다.

 

Materials and Methods

2010년 7월부터 2021년 9월까지 서울아산병원의 내과계 중환자실에 입실한 중환자가 대상이었으며, 최소 72시간 이상 mechanical ventilation(기계 호흡)을 받는 환자 중에서 SBT(spontaneous breathing trial) criteria를 만족하면서, 초음파로 VIDD가 확인된 환자를 대상으로 하였다. 초음파로 측정했을 때 흡기 시 diaphragmatic contraction이 10 mm 이하 혹은 음성인 경우에 VDD 진단을 내렸다.

 

Results

대상 환자 40명 중에서 21명은 theophylline을 투여받았고, 나머지 19명은 투여받지 않았다. 임상적인 특징은 양 군에서 비슷하였으며, 횡격막 양측에서 평가한 diaphragmatic excursion(DE)으로 확인한 VIDD 평가 역시 양 군 간에 유의한 차이가 없었다. Theophylline을 투여하고 72시간이 지나 확인한 결과, theophylline 군은 nontheophylline 군에 비해서 diaphragmatic excursion이 유의하게 증가하였다:

횡격막 우측, 3.5 ± 4.5 mm vs 0.4 ± 2.1 mm; P = 0.04

횡격막 좌측, 3.2 ± 5.1 mm vs 0.1 ± 4.0 mm; P = 0.03

횡격막 양측에 대한 전체 diaphragmatic excursion, 6.9 ±9.1 mm vs 0.5±5.7 mm; P = 0.02

 

 

Theophylline 군 환자를 평가하였을 때, theophylline 투여는 VIDD로 진단된 경우 diaphragm에 효과가 있었지만, VIDD를 진단받지 않은 경우에는 효과가 없었다. 우측 횡격막의 ΔDE(rs=−0.49, P = 0.006)와 양측 횡격막의 ΔDE(rs =−0.46, P = 0.01)는 weaning time과 음의 상관관계가 있었다.

 

Conclusions

VIDD가 확인된 환자에서 theophylline의 투여는 diaphragmatic movement을 유의하게 향상시킨 것을 확인할 수 있었다. 기계 호흡 중인 환자에서 weaning을 하는데 theophylline 투여가 도움이 되는지 확인하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 필요하다.

 

 

Context

Methylxanthines, 특히 aminophylline와 theophylline은 brochodilation, anti-inflammation 효과와 respiration 및 respiratory neuronal network의 효과가 있다고 알려져 있다. Theophylline은 또한 general muscle agonist로 작용하는데, 심장 근육의 contractility를 증가시키고, neuromuscular disease가 있는 환자에게서 endurance and grip strength를 향상하며, intercostal muscle, transverse abdominis muscle, diaphragm과 같은 respiratory muscle activity를 증가시킨다.

Nishii Y et al. Aminophylline increases parasternal intercostal muscle activity during hypoxia in humans. Respir Physiol Neurobiol 2008;161:69–75.

 

본 연구에서의 exclusion criteria는 다음과 같다:

(i) a history of diaphragmatic palsy, cervical spine injury, or neuromuscular disease (eg, myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrome, and amyotrophic lateral sclerosis)

(ii) thoracostomy

(iii) pneumothorax or pneumomediastinum

(iv) massive pleural effusion or active pulmonary lesion adjacent to the diaphragm

(v) intra-abdominal hypertension (intra-abdominal pressure ≥12 mm Hg via the bladder with a maximal instillation volume of 25 mL of sterile saline)

(vi) hyperthyroidism

(vii) uncontrolled arrhythmia or seizure

(viii) prolonged weaning (N30 days) or previous theophylline use during the stay in the ICU

 

본 연구에서의 SBT(spontaneous breathing trial) criteria는 다음과 같다:

(i) FIO2 < 50%

(ii) positive end-expiratory pressure(PEEP) ≤5 cmH2O

(iii) respiratory rate, ≤30/min

(iv) PaO2/FIO2 (PF) ratio > 200mmHg

(v) GlasgowComa Scale ≥14

 

 

본 연구에서는 theophylline을 경구로 200 mg/day를 평균 12일 간(7일에서 25일) 투여하였다. 투여 3일에 혈중 theophylline 농도를 검사하였으며 13명의 환자(62%)에서 4.6 ± 2.3 mg/L로 측정되었다. 두통, 오심 및 구토, 부정맥, 경련 등의 약제 관련 부작용을 보고한 경우는 없었다.

 

동물 연구에서는 reactive oxygen species의 잠재적 인자인 NADPH oxidase와 xanthine oxidase가 mechanical ventilation동안 횡격막에서 upregulation 된다고 보고한 바 있다.

Chen M et al. Calpain andmitochondria in ischemia/reperfusion injury. J Biol Chem 2002;277:29181–6.

 

따라서 xanthine oxidase를 억제하는 theophylline은 특히 환자가 피로한 경우에 횡격막 수축력을 증가시켜 줄 것으로 예측할 수 있다. 정상인을 대상으로 한 연구에서는 fatiqued diaphragm에 theophylline이 어떤 효과를 보이는지를 phrenic nerve stimulation을 이용해서 알아보았는데, theophylline 투여가 resistive loaed breathing으로부터 transdiaphragmatic pressure의 감소되는 정도를 빠르게 줄여주었다고 보고하였다.

Aubier Me et al. Aminophylline improves diaphragmatic contractility. N Engl J Med 1981;305:249–52.

 

또한 심한 COPD(chronic obstructive pulmonary disease) 환자를 대상으로 한 연구에서는 theophlylline이 maximal transdiaphragmatic pressure를 증가시키고 diaphragmatic fatigue를 줄였다.

Murciano D et al. Effects of theophylline on diaphragmatic strength and fatigue in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1984;311:349–53.

 

2024.01.13 - [의학] - 중환자에서 SBT(spontaneous breathing trial) 시 T-piece와 PSV의 비교

중환자에서 SBT(spontaneous breathing trial) 시 T-piece와 PSV의 비교

 

Theophylline은 intercostal muscle activity에 대한 inotropic effect는 lung expansion 동안 diaphragm에 의해 발생하는 힘을 inspiratory intercostal muscles이 강화시킴으로써 ventilation에 도움이 될 것이다.

De Troyer A et al. Respiratory action of the intercostal muscles. Physiol Rev 2005;85:717–56.

 

Theohylline은 adenosine A1-receptor antagoist로 작용함으로써 cervical spinal cord injury 환자에서 phrenic nerve와 diaphragm function을 회복시켜 준다는 보고가 있었다.

Nantwi KD et al. Actions of systemic theophylline on hemidiaphragmatic recovery in rats following cervical spinal cord hemisection. Exp Neurol 1996;140:53–9.

Tzelepis GE et al. Effects of theophylline on pulmonary function in patients with traumatic tetraplegia. J Spinal Cord Med 2006;29:227–33.

 

본 연구에서는 평가하지 않았지만, diaphragm function에 영향을 주는 다른 인자로 transdiaphragmatic pressure, maximal inspiratory pressure, electromyogram를 들 수 있다.

 

Reference

WY Kim et al. Effect of theophylline on ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Journal of Critical Care 33 (2016) 145–150

 

2024.01.13 - [의학] - 중환자에서 SBT(spontaneous breathing trial) 시 T-piece와 PSV의 비교

중환자에서 SBT(spontaneous breathing trial) 시 T-piece와 PSV의 비교