중환자에서 발생하는 linezolid induced thrombocytopenia

Linezolid induced thrombocytopenia in critically ill patients:

Risk factors and development of a machine learning-based prediction model

 

Introduction

Gram positive bacteria에 대해 광범위한 activity를 갖는 linezolid의 가장 중하고 흔한 합병증 중 하나는 thrombocytopenia(linezolid assiciated thrombocytopenia, LAT)이다. 본 연구에서는 중환자에서 linezolid를 투여했을 때 thrombocytopenia가 호발 하는 factor들을 predictive machine learning-based model로 확인하였다.

 

Methods

Data: Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC-III)
Inclusion: 3일 이상 intravenous 혹은 oral로 linezolid를 투여받은 성인 중환자중환자
Exclusion:

18세 미만, continuous hemodiafiltration 시행 중인 환자, estimated glomerular filtrate below 10 mL/min/1.73 m2, lab data에 결측치가 있는 경우

14 일 이상 linezolid를 투여받은 group과 14일 미만 투여받은 group으로 나누어 비교.

Logistic regression으로 multivariate analysis.

Variance inflation factor로 collinearity 평가

 

다음 두 가지 model 모두에서 확인된 variable을 적용.
Model 1: univariate analysis로 확인한 variables
Model 2: backward elimination process
Training set 80%, test set 20%

 

Results

총 1,395 명의 환자가 linezolid를 투여받으며, 이 중 320 명이 inclusion criteria에 포함. 모든 환자는 linezolid 600 mg을 12시간마다 투여받았다.

Train population (80%):

Model 1: accuracy 0.73 (CI95%: 0.67, 0.78), Sensitivity: 0.76, Specificity: 0.60, AUCROC: 0.77

Model 2: accuracy 0.75 (CI95%: 0.70, 0.80), Sensitivity: 0.78, Specificity: 0.62, AUCROC: 0.80

 

Test population (20%):

Model 1: accuracy 0.79 (CI95%: 0.67, 0.87), Sensitivity: 0.80, Specificity: 0.71, AUCROC: 0.89

Model 2: accuracy 0.79 (CI95%: 0.70, 0.80), Sensitivity: 0.80, Specificity: 0.71, AUCROC: 0.88

 

 

Thrombocytopenia가 발병하기까지의 median time은 23 일이었다(CI 95%: 19.0 - Not estimated).

 

Conclusion

Linezolid associated thrombocytopenia가 나타나는 중환자는 더 높은 mortality와 더 긴 hospital stay를 보였다. 본 연구의 predictive model은 실제 임상에서 validation이 필요하지만, 고위험군 환자를 screening 하고 이에 대한 연구를 진행하는데 도움이 될 수 있다.

Text

본 연구에서 확인된 LAT의 risk factor는 renal clearance(CKDEPI, AKIN), hepatic fuction(AST, INR, bilirubin), DOT(duration of treatment), baseline platelet count였다. Baseline platelet count에서는 거의 대부분의 연구에서 강조하고 있고, 이보다는 적지만 renal clearance 역시 중요하다고 알려져 있다. Linezolid는 부분적으로 kidney에서 elimination 되기 때문에 renal clearance에 따라 용량을 조절하지 않으면 toxic level까지 약물이 축적될 위험이 있다. 반면 hepatic impairment에 대해서는 소수의 연구에서만 강조하고 있을뿐더러, INR의 역할은 위험 인자로 언급되고 있지 않다. 하지만 linezolid 대사의 65%가 kidney 외에서 이루어지므로, liver function이 저하된 환자에서 이 약제를 감량하지 않는다면 부작용이 나타날 가능성이 높을 것이다

Wicha S et al. Linezolid in liver failure: exploring the value of the maximal liver function capacity (LiMAx) test in a pharmacokinetic pilot study. Int J Antimicrob Agents 2017;50(4):557–63.

 

 

Linezolid associated thrombocytopenia 발생 시간 확인을 non-parametic method로 시행한 연구는 현재까지 한 건 밖에 없다.

Hanai Y et al. A retrospective study of the risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia and anemia. J Infect Chemother 2016;22(8):536–42.

 

Model 1에서 6 feature, model 2에서 3 feature(easy-to-obatin variables) 이용하였으며, 두 model 모두 high performance를 보였다. 이 variable은 모두 linezolid 투여 시작 시점과 투여 중에 확인할 수 있으므로, 임상에서 LAT 위험을 실시간으로 평가하는 데 이용할 수 있을 것이다.

 

Limitation:

Linezolid 투여 원인 질환의 heterogeneity, 환자의 중증도, infection source에 대한 감별을 하지 않음, Disseminated intravascular coagulation 여부 확인하지 않음, Observational study.

Reference

Ivan Maray et al. Linezolid induced thrombocytopenia in critically ill patients: Risk factors and development of a machine learning-based prediction model. Journal of Infection and Chemotherapy. Volume 28, Issue 9, September 2022, Pages 1249-1254

 

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