Sepsis-induced DIC 환자에서 antithrombin을 언제 투여해야 할까?

Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients with Sepsis-Induced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study

 

Abstract

저용량(1500 IU/d for 3 days)의 antithrombin 투여는 sepsis-induced DIC(disseminated intravascular cogaulation, DIC, 파종성 혈관내 응고장애) 환자의 예후를 향상할 수 있다고 알려져 있다. 본 연구는 후향적 연구로서, antithrombin 투여를 시작하는 optimal antithrombin activity threshold를 확인하였다.

 

일본의 42개 중환자실에 입원한 1033명의 sepsis-induced DIC 환자를 대상으로 antithrombin activity level을 확인 후, antithrombin 투여에 대한 효과를 알아보았다. Antithrombin 투여를 받은 509명의 환자 중, 오직 antithrombin activity가 매우 낮았던(very low) 환자에서만 in-hospital mortality가 감소하였다(≤43%; bottom quartile; adjusted hazard ratio: 0.603; 95% confidence interval: 0.368-0.988; P = 0.045). Low, moderate, normal antithrombin activity levle을 가진 환자군에서는 위와 같은 효과를 발견할 수 없었다. Antithrombin 투여는 수혈이 필요할 정도의 출혈을 유발하지는 않았다. In-hospital mortality에 대한 adjusted hazard ratios는 antithrombin activity가 매우 낮았을 때부터 정상까지는 점진적으로 증가하였지만, 정상 레벨 이후로는 증가하지 않았다.

 

본 연구에서는 sepsis-induced DIC 환자에서 antithrombin activity가 매우 낮았을 때 antithrombin을 투여하면 출혈 위험 증가 없이 생존율을 향상시킬 수 있다고 보고하였다.

 

TEXT

Sepsis(패혈증)와 septic shock(패혈성 쇼크) 환자에서는 systemic coagulation activation과 이로 인한 DIC가 자주 나타난다. Antithrombin과 protein C 등 physiological anticoagulants의 혈중 감소는 systemic coagulation activation의 marker라고 할 수 있다. 특히, 감소된 antithrombin(AT) acitivity는 sepsis-induced DIC 발생 동안 과도한 thrombin 생성, vascular permeability 증가, AT degradation 증가, AT 생성 감소의 결과라고 할 수 있으며, 높은 mortality rates와 깊은 관계가 있다.
Antithrombin은 중요한 physiologic anticoagulant로서, thrombin과 coaculation factorx X, IX, VII, XI, XII의 coagulation activity를 대략 80% 정도 억제한다. Sepsis-induced DIC에서 antithrombin의 activity는 빈번하게 감소하며 높은 disease severity, mortality와 관련이 있다.

 

 

최근의 한 연구에서는 antithrombin이 vascular endothelial cell이 glycosaminoglycan과 결합하는 것을 방해하고, sepsis 동안에 anti-inflammatory effect를 보이는 capillary leakage를 억제함을 보고하였다. 그러므로 antithrombin supplementation은 sepsis 및 antithrombin activity 감소를 보이는 환자에서 예후를 향상 시킬 것으로 기대된다.

Chappell D et al. Protection ofglycocalyx decreases platelet adhesion after ischaemia/reperfusion: an ani- mal study. Eur J Anaesthesiol. 2014;31(9):474-481.

 

여러 RCT에서 sepsis 환자를 대상으로 고용량의 antithrombin 투여에 대해 연구하였다. 몇몇 연구에서 긍정적인 결과를 보고하기도 하였지만, 대규모 연구인 KyberSept trial에서는 그렇지 못했다. 하지만 KyberSept trial의 subgroup analysis에서 sepsis-induced DIC 환자에서는 antithrombin 투여가 survival을 향상하는 것으로 나타났다.

Kienast J et al. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation.

 

최근의 메타분석에서 antithrombin 투여가 sepsis-induced DIC에서 survival benefit이 있었지만 , sepsis 환자에서는 그렇지 못했다고 보고하였다. 이 연구에서는 또한 sepsis 환자에서는 anticoagulation therapy가 bleeding complication을 증가시켰지만, sepsis-induced DIC 환자군에서는 그렇지 않았다고 하였다.

Umemura Y et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2016;14(3):518-530.

 

 

Figure 2는 AOACHE II score와 SOFA score 사이에 강한 상관관계가 있었지만(r = 0.568; P < .001), 입원 당시의 antithrombin activity와 APACHE II score(r = -0.097; P =. 002), 그리고 antithrombin activity와 SOFA score(r = -0.223; P <. 001) 사이에는 상관관계가 강하게 나타나지 않았음을 보여준다.

 

본 연구에서는 sepsis-indcued DIC 환자들을 ICU 입실 당시의 antithrombin activity에 따라서 quartile-based subsets로 stratificaiton 하였다:
very low AT activity (≤43%)
low AT activity (44%-55%)
moderate AT activity (56%-69%)
normal AT activity (≥70%)

 

 

Cox regression analysis는 AT supplementation therapy가 sepsis-induced DIC 환자에서 very low AT activity(≤43%; bottom quartile)를 보일 때 mortality를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 하지만 low, moderate, or normal AT activity를 보이는 환자에서는 AT supplementation과 survival 사이에 유의한 관계가 없었다.

 

 

Table 3은 각 quartile subste에서 AT supplementation과 관련된 bleeding complication의 incidence를 보여준다(AT supplementation vs control). AT supplementation은 ICU 입실 당시의 AT activity level에 상관없이, 수혈이 필요할 정도의 bleeding complication은 발생하지 않았으며, observation period 동안 bleeding-related death events도 발생하지 않았다.

 

 

Figure 4는 inpatient mortality의 adjusted hazard ratios는 very low activity level부터 normal activity level까지는 AT activity가 10% 증가하는 동안 점진적으로 증가하였지만, 그 이후의 level에서는 상대적으로 일정하게 유지되었음을 보여준다.

 

Reference
Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients With Sepsis-Induced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study
Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2018, Vol. 24(6) 874-883

 

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