중환자에서 Benzodiazepine 약제의 사용_The ICU Book

BENZODIAZEPINES(벤조디아제핀)

Benzodiazepine은 중환자실에서 전통적으로 사용되어 온 진정제이지만, 장기간 사용 시 약물 축적과 ICU 관련 섬망 위험 증가(후술)로 인해 점차 다른 진정제들에 자리를 내주고 있다.
정맥 투여에 선호되는 benzodiazepine은 midazolam(Versed®)과 lorazepam(Ativan®)의 두 가지이다.
Diazepam(Valium®)은 반감기가 매우 길고(90시간) 활성 대사산물이 존재하여, 특히 신기능 장애가 있는 경우 장시간 진정을 유발하므로 일반적으로 사용을 피한다.
Midazolam과 Lorazepam의 정맥 투여 용법은 표 6.5에 제시되어 있다.

 

 

 

Midazolam

Midazolam은 작용 시간이 짧은 약물로, 시술 시 진정에 선호된다.
진정 효과는 5분 이내에 나타나며 1–2시간 지속된다.
효과 지속 시간이 짧기 때문에, 더 장기간의 진정을 위해 지속 정맥 주입으로 투여할 수 있다.
그러나 midazolam은 지용성이 매우 높아 지속 주입 시 중추신경계에 축적된다.
약물 축적으로 인한 장시간 진정을 피하기 위해, midazolam 지속 주입은 48시간 이내로 제한해야 한다.

Midazolam은 간에서 cytochrome P450 효소계에 의해 대사 되며, 이 효소계를 억제하는 약물(예: diltiazem, erythromycin)은 진정 효과를 증강시킬 수 있다.
이 약물에는 신장을 통해 배설되는 활성 대사산물 1종이 있으며, 신기능 장애는 장시간 진정 경향을 더욱 증가시킬 수 있다.

 

 

Lorazepam

Lorazepam은 midazolam과 마찬가지로 작용 발현이 빠르지만, 효과 지속 시간은 더 길어 최대 6시간까지 지속된다.
이 약제 역시 지속 정맥 주입 시 약물 축적과 장시간 진정을 유발할 수 있으나, 지용성이 midzaolam보다 낮고 활성 대사산물이 없기 때문에 그 정도는 덜하다.
그러나 lorazeoam 지속 주입과 관련된 더 심각한 위험이 하나 있는데, 바로 propylene glycol toxicity이다.

 

Propylene Glycol Toxicity(프로필렌글리콜 독성)

Propylene glycol은 혈장 내 약물 용해도를 높이기 위해 일부 정맥 주사 제제에 첨가되며, 정맥용 lorazepam은 모든 약물 제제 중 propylene 농도가 가장 높다.
Propylene은 간에서 젖산으로 전환되며, 과도한 섭취는 대사성(젖산성) 산증, 의식 변화, 전신 염증, 신부전으로 특징지어지는 임상 증후군을 유발할 수 있다.
이러한 “독성 증후군(toxidrome)”의 위험은 로라제팜 지속 주입 속도가 권장 상한선(0.1 mg/kg/hr)을 초과하거나, 10 mg/hr를 초과한 상태로 48시간 이상 지속될 때 나타난다.

Osmolal Gap: Propylene의 혈장 농도를 일상적으로 측정하지는 않지만, 삼투질 간격(osmolal gap)의 증가(>10 mOsm/kg H₂O)는 프로필렌글리콜 축적과 양의 상관관계를 보인다
(젖산 수치는 프로필렌글리콜 농도나 임상 증상 위험을 예측하는 데 신뢰할 수 없다).
따라서 lorazepam 지속 주입 속도가 0.1 mg/kg/hr 이상이거나 10 mg/hr 초과 상태로 48시간 지속되는 경우, 삼투질 간격을 모니터링하는 것을 권장한다.

 

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장점(Advantages)

Benzopiazemin을 이용한 진정의 장점은 다음과 같다.
1. 작용 발현이 빠르므로 불안과 초조의 급성 조절에 적합하다.
2. Benzodiazepine은 진정 효과와는 구별되는 용량 의존적 순행성 기억상실(anterograde amnesia)을 유발한다.
단기 기억보다는 장기 기억이 더 영향을 받는다.
이는 스트레스가 큰 경험에 대한 기억을 제거해 준다는 점에서 장점으로 간주되며, ICU를 퇴실한 환자의 최대 40%가 ICU 재원 중 발생한 사건을 전혀 기억하지 못하는 이유를 설명할 수 있다.
3. Benzodiazepine은 알코올 및 opioid 금단 증상 치료에 선택되는 진정제이다.

 

 

단점(Disadvantages)

Benzodiazepine의 주요 단점은 장기간 사용 시 약물 축적과 섬망을 유발할 가능성이다.

Prolonged sedation(장시간 진정)

이 계열 약제들의 가장 큰 단점은 축적으로 인해 과도한 진정과 각성 지연을 초래한다는 점이며, 이는 기계환기 이탈(Mechanical ventilation liberation)을 지연시키고 ICU 재원 기간을 연장시킬 수 있다.
앞서 언급했듯이, 이 문제는 lorazepam보다 midazolam에서 더 두드러진다.
예를 들어, 기계환기 중인 환자를 대상으로 한 한 연구에서 진정에서 회복되는 데 걸린 시간은 midazolam이 30시간, lorazepam이 4–5시간이었다.
따라서 lorazepam은 장기간 지속 주입 진정(예: 기계환기 중인 환자)에 선택되는 benzodiazepine이다.

 

Delirium(섬망)

임상 연구들은 ICU 환자에서 benzodiazepine 사용과 delrium 사이의 연관성을 보여주었다.
이 연관성의 매개는 뇌의 주요 억제성 신경전달물질인 gamma-amino-butyric acid(GABA) 일 가능성이 있다.
즉, benzodiazepine은 뇌의 GABA 수용체에 결합하여 작용하며, GABA 매개 신경전달은 섬망 발생에도 관여한다는 것이다.
이는 GABA 수용체를 작용 기전으로 하지 않는 약물로 진정했을 때 섬망이 동반될 가능성이 더 낮다는 근거로 뒷받침된다.

 

예방 전략(Preventive Measures)

Benzodiazepine의 장기간 사용과 관련된 과도한 진정 및/또는 delirium 위험을 줄이기 위해 다음과 같은 전략을 사용할 수 있다.
1. 매일 benzodiazepine 지속 주입을 중단하는 것, 이른바 “진정 휴지기(sedation holiday)”는 기계호흡 이탈을 촉진하는 효과적인 방법이다.
2. 진정 척도의 특정 목표 점수에 맞추어 benzodiazepine 용량을 조절하여 경도 진정(light sedation)을 유지하면, 기계호흡 이탈을 촉진하고 Delirium 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.
3. 가능하다면, 기계환기 중 장기간 진정을 위해 benzodiazepin 사용을 피하는 것이 ICU 진정에 관한 최신 가이드라인의 권고 사항이다.

Reference

Paul L. Marino. Chapter 6. Analgesia and sedation in the ICU. The ICU book 5th ed.

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