중환자의 주사제 항응고 예방요법_The ICU Book

주사제제 항응고 예방요법(PARENTERAL PROPHYLACTIC REGIMENS)

여러 항응고 예방요법이 입원 환자에서 정맥 혈전색전증(VTE, venous thromboembolism) 발생률을 감소시키는 데 효과적임이 입증되었지만, 항응고 예방요법을 시작하기 전에 다음 사항들을 고려해야 한다.
1. 절대적 금기에는 두개내 출혈(intracranial hemorrhage)과 “임상적으로 중요한(clinically important)” 출혈이 포함된다.
여기서 임상적으로 중요한 출혈은 다음 중 하나 이상과 연관된 혈액 소실로 정의된다:
수축기 혈압이 ≥20 mmHg 감소, 헤모글로빈이 ≥2g/dL 감소, 또는 농축 적혈구(packed red blood cells) 최소 2 단위 수혈이 필요함.
2. 상대적 금기에는 외상성 두부 및 척추 손상, 반복적 위장관 출혈의 병력, 그리고 중증 응고장애(예: 혈소판 <50,000)가 포함된다.
3. 월경 출혈은 항응고 예방요법의 금기가 아니다.

항응고 예방요법은 보통 피하 주사로 시행되며, 투여 방법은 표 5.2에 요약되어 있다.

 

 

 

Unfractionated Heparin(UFH)

헤파린은 사람을 포함한 다양한 종에서 비만세포(mast cell)가 생성하는 자연 발생 점액다당류(mucopolysaccharide)이다(전통적으로 돼지 장과 소 폐가 헤파린의 공급원이 되어 왔다).
천연 또는 “비분획” 헤파린(UFH)은 분자 크기(분자량)가 3,000에서 30,000 달톤까지 다양하게 분포하는 이질적인 분자들의 집합체이며, 이러한 크기 변이는 헤파린이 유발하는 항응고 효과에 중요한 영향을 미친다.

 

기전 (Mechanisms)

헤파린은 두 가지 방식으로 항응고 효과를 발휘한다.
첫째, 순환 혈액 내 antithrombin III(AT)에 결합하여 AT를 활성화시키고, 이는 그림 5.2에 보이듯이 활성화된 factor X(Xa)의 억제로 이어진다. Factor Xa는 정상적으로 prothrombin을 thrombin으로 전환시키므로, factor Xa의 억제(“anti-Xa” 효과)는 트롬빈 생성 자체를 억제한다.

이 작용 외에도, 헤파린 분자는 thrombin과 정전기적 결합(electrostatic bonds)을 형성하여 thrombin(factor IIa)이 fibrinogen을 fibrin으로 전환시키는 능력을 억제한다.
이 “anti-IIa” 효과는 크기 의존적(size-dependent)이며(즉, 헤파린 분자의 다당 사슬 길이에 의존), 이것이 UFH 제제에서 분자 크기 변이가 항응고 효과의 변동성을 만드는 이유이다.

전체적으로 anti-IIa 효과는 anti-Xa 효과보다 10배 더 크며, 이는 헤파린이 다른 분자들과 정전기적 결합을 형성하는 능력이 매우 크다는 점을 보여준다.

헤파린의 정전기적 결합 성향은 혈장 단백, 내피세포, 대식세포(macrophage)로도 확장된다.
혈장 단백에 대한 헤파린 결합은 생체이용률(bioavailability)을 감소시키고, 내피세포 및 대식세포에 대한 결합은 혈류에서의 제거(clearance)를 촉진한다.
혈장 단백 농도의 변이는 헤파린의 항응고 효과 변동성을 추가로 증가시킨다.

혈소판 결합(PLATELET BINDING): 헤파린은 혈소판 표면의 단백질(혈소판 인자 4, platelet factor 4)에 결합하여 항원성 복합체를 형성할 수 있으며, 이는 IgG 항체 형성을 유발할 수 있다. 이 항체들은 혈소판에 결합하여 혈소판 활성화 반응을 유발하고, 그 결과 혈전증과 소모성 혈소판감소증(consumptive thrombocytopenia)을 초래한다.
이러한 헤파린 유발 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)은 용량 의존적 현상이 아니며, 혈전 예방요법에 사용되는 낮은 용량의 헤파린에서도 발생할 수 있다.

 

예방적 용량 (Prophylactic Dosing)

헤파린에 의한 AT 활성화는 매우 민감한 반응이므로, 낮은 용량의 헤파린만으로도 혈전 형성을 억제할 수 있다.
혈전 예방요법에 사용하는 비분획 헤파린의 용량은 5,000단위를 8–12시간마다 피하 주사하는 것이다.
8시간 간격 투여는 고위험 상황에서 선호되지만, 대부분의 연구에서 두 요법 간 효과(또는 출혈 위험)의 차이는 없는 것으로 나타났다(.

비만(OBESITY): 표준 용량의 헤파린은 비만(체질량지수 BMI ≥30 kg/m²) 환자에서 약물 분포 용적이 증가하기 때문에 최적이 아닐 수 있다.
그 결과, 특히 고도비만(BMI ≥40 kg/m²) 환자에서는 더 높은 용량의 헤파린이 권고되어 왔다.
고도비만 환자에서 흔히 사용되는 요법은 7,500 단위를 8시간마다 투여하는 것이며, 이는 표준 저용량 요법보다 VTE 예방에 더 효과적인 것으로 입증되었다.

 

 

저분자량 헤파린 (Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH)

저분자량 헤파린(LMWH)은 헤파린 분자를 효소적으로 절단하여 생성되며, 이 과정은 더 작고 크기가 더 균일한 분자들을 만든다(LMWH의 평균 분자량은 4,500 달톤이다).
UFH와 마찬가지로 LMWH 분자는 AT에 결합하여 factor Xa를 억제(anti-Xa 효과)하지만, 분자 길이가 짧아 트롬빈에 대한 결합이 감소하며 anti-IIa 효과도 줄어든다(그림 5-2).

 

 

이는 UFH에서 보이는 항응고 효과의 변동성을 감소시키고, LMWH에 더 예측 가능한 용량–반응(dose-response) 특성을 부여한다.
이러한 예측 가능성이 바로 LMWH 치료 중 항응고 효과를 검사실 지표로 모니터링하지 않는 이유이다.

 

추가 장점 (Other Advantages)

LMWH는 UFH에 비해 혈장 단백, 내피세포, 대식세포, 혈소판에 쉽게 결합하지 않으며, 이로 인해 다음과 같은 장점이 있다.
1. 혈장 단백 결합이 감소하기 때문에 LMWH의 생체이용률은 UFH보다 더 크다(각각 90% 대 15–30%).
이는 동일 용량에서 LMWH가 UFH보다 더 강력한 항응고제임을 의미한다.
2. 내피세포와 대식세포에 대한 결합 감소는 LMWH의 작용 지속시간을 UFH보다 길게 하며, 이는 LMWH에서 더 드문 투여 간격으로 이어진다.
3. LMWH의 혈소판 결합 감소는 헤파린 유발 혈소판감소증(HIT) 위험을 낮춘다.
즉, 이 합병증의 보고된 발생률은 LMWH에서 0.2%인 반면, UFH에서는 2.6%로(10배 차이) 보고된다.

요약하면, UFH에 대한 LMWH의 장점은 더 예측 가능하고 더 강력한 항응고 반응, 더 드문 투여, 그리고 HIT 위험 감소이다.

 

예방요법 (Prophylactic Regimens)

미국에서 사용 가능한 LMWH 제제는 enoxaparin(Lovenox)과 dalteparin(Fragmin) 두 가지이며, 표 5.2에 각 약제의 예방요법의 용량이 제시되어 있다.

 

ENOXAPARIN: Enoxaparin은 1993년 미국에서 최초로 승인된 LMWH이며, 다수의 임상 연구에서 혈전 예방요법에 안전하고 효과적임이 입증되었다.
표준 예방 용량은 40 mg을 1일 1회 피하 주사하는 것이며, 고위험 환자에서는 30 mg을 1일 2회 투여한다.
다음 용량 조정 사항은 언급할 가치가 있다.
1. Enoxaparin은 신장을 통해 배설되므로, 중증 신기능 장애(추정 크레아티닌 청소율 Cr CL <30 mL/min) 환자에서는 표준 예방 용량을 30 mg 1일 1회로 감량하거나, 대체 항응고제(예: UFH)를 사용해야 한다.
Cr CL이 20 mL/min 미만으로 떨어지는 경우에는 후자의 선택이 최선인 것으로 보인다.
2. 고도비만(BMI ≥40 kg/m²)에서는 40 mg을 12시간마다 투여하는 용법이 표준 예방 용량보다 우수한 것으로 입증되었다(비만 수술과 관련된 용량 조정은 후술 한다).

 

Enoxaparin은 모든 고위험 임상 환경에서 VTE 예방에 안전하고 효과적임이 입증되었으며, 고관절·슬관절 정형외과 수술과 중증 외상에서는 UFH보다 더 효과적이다.
현재 입원 환자에서 VTE 예방에 가장 널리 사용되는 약제이다(특정 임상 상황에서의 권고는 후술 한다).

DALTEPARIN: 다른 LMWH인 dalteparin은, VTE 예방에서 달테파린과 enoxaparin의 효과에 차이가 없다는 임상 연구 결과가 있음에도 에녹사파린만큼 널리 사용되지는 않는다.
Dalteparin의 예방 용량은 2,500–5,000 단위를 1일 1회 피하 주사하는 것이다.
Dalteparin은 enoxaparin에 비해 한 가지 주목할 장점이 있는데, 신부전 환자에서 용량 감량이 필요하지 않다는 점이다.
비만에서의 적정 달테파린 용량은 충분히 연구되지 않았다.
한 권고는 저자의 임상 경험에 근거하여, 1일 200 단위/kg(실제 체중 기준) 용량을 제시한다.

Monitoring Anti-Factor Xa Levels

LMWH 용량의 적절성은 혈액 내 anti-factor Xa level을 측정하여 평가할 수 있다.
이 측정은 LMWH 치료 중 일상적으로 사용되지는 않지만, 고정 용량 LMWH의 적절성이 불확실한 경우(예: 비만)에는 유용할 수 있다.
예방 용량에서 권장되는 목표 범위는 최고치(peak) anti-Factor Xa Levels 0.2–0.5 IU/mL이다.

 

 

Fondaparinux

Fondaparinux(“tiny heparin”으로도 알려짐)는 헤파린에서 antithrombin III(AT)에 결합시키는 pentasaccharide 서열의 합성 유사체이다.
이는 임상 사용이 승인된 최초의 선택적 factor Xa 억제제이며, 내과 환자와 고관절·슬관절 정형외과 수술에서 혈전 예방요법에 효과적임이 입증되었다.

Fondaparinux의 예방 용량은 2.5 mg을 1일 1회 피하 주사하는 것이다.
이 약제의 반감기는 17시간으로(1일 1회 투여 가능), 신장을 통해 배설된다.

중등도–중증 신기능 장애(Cr CL 20–50 mL/min)에서는 1일 1.5 mg으로 감량이 권장되며, Cr CL <20 mL/min에서는 사용해서는 안 된다.

 

사용 시점 (When to Use)

Fondaparinux는 혈전 예방요법이 필요한 입원 내과 환자에서 UFH 및 LMWH와 함께 권고되지만, 널리 사용되지는 않으며 중환자(ICU)에서의 연구도 이루어지지 않았다.
이 약제는 헤파린 유발 혈소판감소증(HIT)이 의심되거나 HIT 병력이 있는 환자에서 예방요법으로 사용할 수 있다.
확진된 HIT 환자에서도 혈전 동반 여부와 무관하게 사용된 바 있으나, HIT에 대해 승인된 치료제는 argatroban이다.

Reference

Paul L. Marino. Chapter 5. Venous thromboprophylaxis. The ICU book 5th ed.

---

2026.01.02 - [중환자의학] - 정맥 혈전색전증(Venous Thromboembolism)의 위험인자_The ICU Book

정맥 혈전색전증(Venous Thromboembolism)의 위험인자_The ICU Book