Quinolone의 작용 기전

Quinolone(ciprofloxacin, levofloxacin) 은 세균의 DNA synthesis를 억제함으로써 살균 효과를 나타낸다. DNA synthesis를 억제하는 과정이 완전히 밝혀지지는 않았으나 현재까지는 topoisomerase계 효소인 DNA gyrase와 topoisomerase IV를 억제함으로써 세균의 DNA와 결합된 topoisomerase를 끊어 내는 작용 기전을 가진 것으로 알려져 있다.

 

1. DNA gyrase (topoisomerase II) 억제

DNA gyrase는 두 쌍의 단위 효소로 구성되어 있는데 각각 gyrase A, gyrase B라고 부르며, 이는 gyrA와 gyrB 유전자에 의해 만들어진다. DNA gyrase는 두 가닥의 DNA를 살짝 끊어 꼬이게 함으로써(nicking and indroduction of negative superhelical twist) DNA synthesis 과정을 시작하는데 관여한다. 또한 합성이 완료되면 기존 DNA 고리에 끼어 있는 새로 만들어진 DNA 꼬리가 빠져나오도록 하고 나서, 기존 DNA 고리 내의 끊어진 틈새를 다시 메워주는 역할을 한다. Gyrase A는 이 모든 과정에 다 관여하며, gyrase B는 DNA synthesis 합성 초기에 DNA 가닥들이 꼬이게 하는 일을 전담한다.

 

Quinolone은 직접적으로 DNA gyrase와 결합하는 것이 아니다. 사슬이 끊어진 DNA가 DNA gyrase와 결합하여 복합체를 형성한 후 이 복합제에 부착하여 안정화시킴으로써 DNA가 다시 이어지지 못하게 하여 세균이 사멸되도록 한다.

 

 

2. Topoisomerase IV 억제

Topoisomerase IV는 gyrase와 유사한 구조를 가지고 있어서, 각 한 쌍씩의 A와 B 단위로 이루어져 있다. A 단위 효소를 만드는 유전자는 parC(gyrA와 같은 역할)이며, B 단위는 parE(gyrB와 같은 역할)가 만든다. 구조적으로는 유사하지만 topoisomerase IV는 DNA synthesis 과정에서 만들어진 고리 모양의 DNA를 떼어내서 딸세포로 들어가도록 하는 최종 과정에 관여하여 gyrase와는 상이한 역할을 담당한다.

 

Gyrase는 topoisoerase IV의 역할에 영향을 주지만 역으로 topoisomerase IV는 gyrase에 영향을 주지 못한다. Mycobacterium tuberculosis와 Treponema pallidum은 topoisomerase IV가 없으며 gyrease가 topoisomerase IV의 역할을 담당한다.

 

Reference.  https://www.intechopen.com/chapters/46480

 

3. 그 외의 작용 기전

Quinolone의 작용 기전이 DNA synthesis 억제만은 아니라는 것은 여러 연구에서 규명되어 있다. Quinolone과 RNA synthesis inhibitor(eg, rifampin) 또는 protein synthesis inhibitor(eg, chloramphenicol)를 병용하면 일부의 quinolone에서 DNA 증식 억제 작용에는 영향을 미치지 않으면서 살균 작용이 저하되는 현상이 보고되었다.

 

Quinolone에 의해 DNA가 손상을 받으면 RecA-SOSO라는 복구용 유전자 체계가 작동을 하여 일부나마 손상된 DNA를 수리하게 되는데 이들 유전자에 의해 생성되는 물질이 살균 작용의 저하와 관련이 있는 것으로 간주되고 있다. rec 유전자의 변이가 동반된 균은 quinolone에 극도의 감수성(hyper감수성)을 보이는 것이 그 증거일 것이다. hip 유전자 변이(hipA 변이, hipQ변이)는 quinolone과 beta-lactam의 살균효과를 저하시킨다. hip 유전자 변이에 의한 최종 산물은 아직 확인되지 않았으나 서로 다른 표적을 가진 두 약제에 의해 유도되는 공통 경로가 있을 수 있음을 짐작케 하는 연구이다.

 

Quinolone은 beta-lactam, aminoglycoside처럼 하이드록실기(hydroxyl radical) 생산을 유도하여 세균을 사멸하므로 이 역시 공통의 경로가 있음을 시사한다.

 

Reference

대한감염학회. 항생제의 길잡이 제4판. 군자출판사

 

https://blueorbit.tistory.com/282

병원내 폐렴(nosocomial pneumonia, hospital-acquired pneumonia)의 치료 - 1

 

https://blueorbit.tistory.com/405

병원내 폐렴(nosocomial pneumonia, hospital-acquired pneumonia)의 치료 - 2