중환자의 스트레스 관련 점막 손상_The ICU Book

스트레스 관련 점막 손상(Stress-Related Mucosal Injury)

스트레스 관련 점막 손상은 중환자에서 발견되는 위 내강(luminal) 표면의 얕은 미란(superficial erosion)을 지칭하는 용어이다.
이러한 미란은 점막층에 국한될 수도 있고, 점막하층(submucosa)까지 더 깊이 파고들 수도 있다.
더 깊은 미란은 스트레스 궤양(stress ulcer)이라 불리며, 임상적으로 문제가 되는 출혈을 일으킬 가능성이 더 높다.
이하에서는 이 두 가지 표재성 병변을 모두 스트레스 궤양이라 통칭한다.

 

병태생리 (Pathogenesis)

위의 표면 상피세포는 중탄산염이 풍부한 점액층(pH=7)으로 덮여 있으며, 이는 위 분비물의 산성 환경과 단백분해효소(예: pepsin)로부터 상피세포를 보호한다.
위 점막 혈류는 표면 상피세포의 기능적 완전성을 유지하는 데 필요한 영양분을 공급함으로써 이 점액층을 보존하는 데 중요한 역할을 한다.
점막 혈류의 중요성은 위 혈류의 70–90%가 위 점막으로 공급된다는 사실을 통해 입증된다.
표면 혈관의 내피세포는 prostacyclin과 nitric oxide를 분비하는데, 이 두 물질은 위 점막으로의 영양 공급을 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다.

스트레스 관련 점막 손상의 유발 사건은 국소 허혈(local ischemia)이며, 위 내강의 산 존재는 이 상태를 악화시키는 것으로 여겨진다.
출혈성 쇼크의 동물 모델에서는 재관류 손상 또한 병태생리에 관여한다.
흥미롭게도, 명백한 저혈압이 없는 중환자에서도 잠재적인 위 저관류가 흔히 발생할 수 있으며, 특히 기계환기를 받고 있는 환자에서 더욱 그러하다.

 

스트레스 궤양 출혈(Stress Ulcer Bleeding)

ICU 입원 후 24시간 이내에 환자의 75–100%에서 위 표면에 미란이 관찰된다.
이러한 병변은 표재성 모세혈관을 침범하면서 소량의 출혈을 일으키는 경우가 흔하지만, 임상적으로 의미 있는 출혈(clinically significant bleeding)은 드물다.
임상적으로 의미 있는 출혈의 정의는 육안적 출혈이 있으면서 다음 중 최소 한 가지를 동반하는 경우이다.
(a) 혈압(수축기, 평균, 또는 이완기)이 ≥20 mmHg 감소
(b) 혈관수축제 치료 시작 또는 기존 혈관수축제 용량의 20% 이상 증가

(c) 헤모글로빈 ≥2 g/dL 감소
(d) 농축 적혈구 2단위 이상 수혈

임상적으로 의미 있는 스트레스 궤양 출혈의 발생 가능성은 특정 위험 인자의 존재 여부에 따라 결정되며, 이는 다음 절에서 설명한다.

 

 

출혈 위험 (Risk of Bleeding)

스트레스 궤양으로 인한 의미 있는 출혈 위험은 표 4.2에 제시된 바와 같이 층화 할 수 있으며, 이는 가장 최신의 스트레스 궤양 출혈 예방 임상진료지침에서 인용된 것이다.
이 표에서 특히 강조할 점은 다음과 같다.
1. 기계환기 중 출혈 위험은 경장 영양에 의해 상당히 감소한다.
2. 코르티코스테로이드 치료는 스트레스 궤양 출혈의 유의한 위험 인자가 아니며, 예방적 치료를 필요로 하지 않는다.
치료적 항응고요법 역시 마찬가지이다.

 

 

스테로이드 미신(THE STEROID MYTHOS)

코르티코스테로이드 치료가 스트레스 궤양 출혈 위험을 크게 증가시키며 예방 치료가 필요하다는 통념은, 놀랍게도 실험적 근거가 매우 부족하다.
이 문제에 대한 가장 최근의 평가는 25개 연구를 종합 분석한 보고서로, 코르티코스테로이드 치료는 위장관 출혈의 중증도와 무관하게 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
이러한 결과는 코르티코스테로이드 치료를 스트레스 궤양 출혈의 위험 인자로 간주해서는 안 된다는 점을 시사한다.

 

스트레스 궤양 출혈의 예방(Prophylaxis for Stress Ulcer Bleeding)

조사에 따르면 ICU 환자의 대다수(>80%)가 스트레스 궤양 출혈 예방 치료를 받고 있으며, 이 중 약 70%는 예방 치료가 필요하지 않다.
이러한 과도한 예방 치료는 비용이 많이 들 뿐 아니라, 해로울 수도 있다.
스트레스 궤양 출혈 예방의 주요 방법은 프로톤 펌프 억제제(PPIs, proton pump inhibitors) 또는 히스타민 H₂ 수용체 길항제(H₂ blockers)를 이용해 위산 분비를 억제하는 것이다(목표는 위 흡인액의 pH를 ≥4로 유지하는 것이지만, 실제로 이를 모니터링하는 경우는 드물다).
덜 사용되는 다른 방법으로는, 위산도를 변화시키지 않고 손상된 위 점막 위에 보호막을 형성하는 세포보호제(sucrafate)를 사용하는 방법이 있다.
개별 약물과 권장 용량은 표 4.3에 제시되어 있다.

 

Table 4.3 Drugs used for prophylaxis of stress ulcer bleeding

 

 

효과 (Efficacy)

세 가지 약물군(PPI, H₂ blocker, sucralfate)은 모두 스트레스 궤양 출혈 위험을 감소시킬 수 있다.
상대적 효과는 PPI > H₂ 차단제 > sucralfate 순이다.
그러나 이들 어느 것도 생존율 개선 효과는 제공하지 않는다.

 

H₂ 차단제 (H2 Blockers)

히스타민 H₂ 수용체 길항제(H₂ 차단제; cimetidine, famotidine)는 위 벽세포의 히스타민 H₂ 수용체에 결합하여 위산 분비를 억제한다.
현재 스트레스 궤양 예방에는 famotidine이 선호되며, 정주 투여가 가능해 ICU 환자에게 적합하다.
H₂ 차단제는 신장을 통해 배설되며, 신기능 저하로 인한 약물 제거 감소는 신경독성 효과(예: 의식 변화)를 유발할 수 있다.
따라서 크레아티닌 청소율이 <50 mL/min인 환자에서는 일일 용량을 50% 감량할 것이 권장된다.

 

 

프로톤 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitors, PPIs)

PPI(omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole)는 강력한 산 분비 억제제로, 위 벽세포에서 수소 이온 분비를 차단한다.
이 약물들은 실제로는 전구약물(prodrug)이며, 위 벽세포 내에서 활성 형태로 전환된다.
활성화된 후에는 수소 이온 분비를 담당하는 막 펌프에 비가역적으로 결합하여 위산 분비를 완전히 억제한다.

모든 PPI는 예방 효과 면에서 동등하다고 간주되지만(직접 비교 연구는 없음), pantoprazole은 정주 투여가 가능해 ICU에서 가장 흔히 사용된다(참고: esomeprazole도 정주 투여가 가능하나, 스트레스 궤양 예방 목적으로는 거의 사용되지 않는다).
H₂ 차단제와 달리, PPI는 신부전 시 용량 조절이 필요 없다.

그림 4.6 좌측 그래프는 고위험 ICU 환자 3,000명 이상에서 pantoprazole(40 mg IV 1일 1회)이 의미 있는 스트레스 궤양 출혈에 미치는 영향을 보여준다.
대조군에서 위장관 출혈 발생률이 낮고(4.2%), 치료 효과 역시 작음(1.7%)에 주목할 필요가 있다.
이러한 소규모 이득은 위산 억제와 관련된 위험과 반드시 비교되어야 한다.

 

 

PPIs and Clopidogrel

PPI는 급성 관상동맥 증후군 및 뇌졸중의 이차 예방에 사용되는 항혈소판제인 clopidogrel과 상호작용한다.
Clopidogrel은 간에서 시토크롬 P-450 경로를 통해 활성화되는 전구약물인데, 이 경로는 PPI 대사에도 관여한다.
그 결과, PPI는 경쟁적 억제를 통해 clopidogrel의 활성화를 방해하여 항혈소판 효과를 감소시킬 수 있다.
이 상호작용은 관상동맥 중재술 후 급성 관상동맥 증후군 재발 위험 인자로 제시된 바 있으나, 인과관계에 대한 근거는 일관되지 않다.
현재로서는 clopidogrel을 사용하는 환자에서 PPI를 피하라는 권고는 없다.

 

위산 억제의 위험(Risks of Gastric Acid Suppression)

위산 억제의 위험은 위산이 갖는 항균 작용의 상실과 관련된다.

주요 위험은 다음과 같다.

 

Clostridium difficile 감염

위산 억제와 C. difficile 감염 간의 연관성은 외래 환자, 입원 환자, ICU 환자 모두에서 보고되었으며, H₂ 차단제보다 PPI에서 더 강하다.
스트레스 궤양 예방 목적으로 PPI를 투여받은 환자는 C. difficile 장염 발생 위험이 3배 증가한다.
이러한 위험을 인식하여, 미국 식품의약국(FDA)은 2013년 PPI와 연관된 C. difficile 감염 위험을 강조하는 안전성 경고를 발표하였다.

 

폐렴 (Pneumonia)

위산 억제는 지역사회 획득 폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴을 포함한 폐렴 위험 증가와도 연관된다.
다시 말해, 위험은 H₂ 차단제보다 PPI에서 더 크다.
추정되는 기전은 병원균에 의해 집락화된 위 내용물이 상부 기도로 흡인되는 것이다.

 

이득 대 위험 (Benefits vs. Risks)

PPI가 스트레스 궤양 출혈을 감소시키는 이득은, PPI로 인한 부작용에 의해 상쇄되거나 무효화된다는 근거가 존재한다.
이는 그림 4.6에 제시되어 있다. 좌측 그래프는 판토프라졸 사용 시 스트레스 궤양 출혈 감소를 보여주고, 우측 그래프는 스트레스 궤양 출혈과 PPI 관련 위험(C. difficile 감염, 폐렴, clopidogrel과 연관된 심근 허혈)을 합산한 발생률을 보여준다.
위약군과 pantoprazole군에서 전체 이상 사건 발생률은 차이가 없으며, 이는 PPI 예방 요법의 이득이 부작용을 고려하면 소멸됨을 의미한다.
즉, PPI를 이용한 스트레스 궤양 예방에는 순이득(net benefit)이 없다.

 

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Sucralfate

Sucralfate는 황산수크로스의 알루미늄 염으로, 손상된 위 점막에 부착하여 점성이 있는 보호막을 형성함으로써 노출된 표면을 위산과 pepsin의 단백분해로부터 보호한다.
위산도는 유지되며, 이는 수크랄페이트 예방 요법의 가장 바람직한 특징이다.
6시간마다 1 g(보통 경구 현탁액) 투여 시, 스트레스 궤양 출혈 발생률 감소가 입증되었다.
특히 중요한 점은, 위산 억제제를 사용하는 경우보다 수크랄페이트 사용 시 폐렴 발생이 더 적다는 것이다.

Sucralfate에는 ICU 환자 대다수에서 사용을 제한하는 한 가지 단점이 있다.
즉, 경장 영양과 병용할 수 없다는 점이다.
Sucralfate는 위가 비어 있어야 점막에 결합할 수 있으므로, 경장 영양 중에는 이를 위해 장시간 영양을 중단해야 한다.
중단하더라도, sucralfaste와 영양액이 혼합되면 위석(bezoar) 형성을 촉진할 수 있다.

또 다른 단점은 알루미늄 성분에 의해 특정 약물을 위에서 결합할 수 있다는 점으로, ciprofloxacin, digoxin, ketoconazole, norfloxacin, phenytoin, thyroxine, tetracycline, theophylline, warfarin 등이 이에 해당한다.
장관에서 인산염을 결합할 수도 있으나, 저인산혈증으로 이어지는 경우는 드물다.

 

스트레스 궤양 예방에 대한 반론(The Case Against Stress Ulcer Prophylaxis)

스트레스 궤양 예방과 관련된 핵심 관찰 결과는 표 4.4에 정리되어 있다.
이들 관찰은 위산 억제제를 이용한 스트레스 궤양 예방이 거의 이득이 없거나, 오히려 해를 끼칠 수 있음을 시사한다.

 

 

 

스트레스 궤양 예방이 “노력 대비 효과가 없다”는 인식이 확산되면서, 고위험 ICU 환자에서 PPI를 중단(deprescribe)하려는 시도가 이루어지고 있다.
현재까지 6개의 임상시험에서 고위험 ICU 환자에게서 pantoprazole을 투여하지 않아도 의미 있는 스트레스 궤양 출혈이 증가하지 않는 것으로 나타났다.
이는 이전의 PPI 예방 효과를 보여준 연구들과 상반되며, 이 차이는 경장 영양의 개선으로 설명될 수 있다.

 

경장 영양 (Enteral Feeding)

경장 영양은 두 가지 기전을 통해 스트레스 궤양 출혈을 예방할 수 있다.
첫째, 경장 영양은 위 점막에 영양적(trophic) 효과를 제공하여 점막 손상을 제한하거나 예방한다.
둘째, 위 내에 영양액이 존재하면 위 내용물의 pH가 상승한다.
경관 영양의 예방 효과는 3개 임상 연구를 종합한 결과에서 확인되었는데, 완전한 경관 영양을 받은 환자에서는 위산 억제제가 스트레스 궤양 출혈을 감소시키는 효과가 소실되었다.
이는 스트레스 궤양 예방에 경관 영양만으로 충분함을 의미한다.

 

 

맺는말(A FINAL WORD)

위산 공포증 (Gastric Acidophobia)

이 책에서 반복적으로 강조되는 주제 중 하나는 ICU 획득 감염의 근원으로서 장관의 중요성이다.
스트레스 궤양 예방을 위한 위산 억제제의 과도한 사용은 이러한 감염 위험을 증가시킨다.
이러한 관행은 산이 부식성을 가진다는 오래된 두려움에 뿌리를 두고 있다.
산은 철과 같은 특정 금속을 부식시킬 수 있지만, 이는 유기물(탄소 기반 물질)에는 해당되지 않는다.

다음은 위산과 유사한 pH를 가진 음료들이다.

Source	pH
위산	2.0
레몬 주스	2.0
펩시	2.13
식초	2.2
코카콜라	2.24
환타	2.51

위산과 유사한 산도를 가짐에도 불구하고, 이러한 음료들은 해롭지 않다(펩시나 코카콜라가 입안을 태운다고 상상해 보라!).
오히려 식초는 유기물을 보존하는 데 사용되며, 이를 절임(pickling)이라 한다.
산업용 산이 피부 화상을 일으킬 때 문제는 산도 자체가 아니라 화학적 조성이다.

우리는 장내 미생물군을 외부 침입자로부터 보호하기 위해 위산을 갖도록 설계되었으며, 이 산에 해로운 능력을 부여하는 것은 종의 생존에 반하는 개념이다.
스트레스 관련 점막 손상의 원인은 위산의 산성도가 아니라 위 점막의 저관류이다.

Reference

Paul L. Marino. Chapter 4. Alimentary prophylaxis. The ICU book 5th ed.

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