동맥경화증 발생과 치료에서 면역의 역할

Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis:
how to proceed?

 

Arterial wall은 환자와 건강한 사람 모두 다양한 immune cell들로 채워져 있습니다. Innate immunity는 침입하는 pathogen에 대한 첫 번째 방어선이며, innate immune response는 일반적으로 Toll-like receptor(TLR)를 포함한 pattern recognition receptor에 의해 시작됩니다. Innate immunity는 immune synapse에서 antigen presentation, co-stimulation 및 cytokine 생산을 매개하는 macrophage나 dendritic cell와 같은 antigen presenting cell들을 activation 함으로써 adaptive immune response를 촉발시킵니다. B cells와 T cells를 포함하는 adaptive immune response는 innate immune response보다 느리지만 더 specific 하고 오래 지속됩니다. Atheroinflammation은 innate immune response와 adaptive immune response의 activation은 둘 다 atheroinflammation에 관여하며, 본질적으로 서로 관련되어 있습니다.

 

위 그림을 예로 들어 설명하자면, medium artery와 large artery에서 hemodynamic force는 종종 atherosclerotic plaque가 생성되는 위치에 영향을 주는 낮은 shear stress의 영역을 형성합니다. Atherosclerotic plaque가 형성되면서 순환하는 apolipoprotein(ApoB)-containing lipoprotein(ApoB-LP)와 ApoB peptide는 subendotherlial space로 들어가게 되고, 이곳에서 innate immunes cell에 의해 변형되고 danger singnal로서 인식됩니다. 이러한 danger signal은 innate immune cell에서 Toll-like receptor(TLR) signaling과 inflammasome을 activation 시킴으로써 cytockine의 생성과 분비, neutrophil extracellular traps(NETs)의 분비, co-stimlatory molecule의 upregulation, plaque로의 monocyte recruitment를 촉진하는 등 inflammation을 유발하는 반응을 이끌어냅니다.

 

Monocyte differentiation, local proliferation, vascular smooth muscle cells(VSMCs)에서의 transdifferentiation등에 의해 생성된 macrophage는 plaque에 presentation 된 lipoprotein을 흡수하고 plaque necrotic core형성을 위한 토대를 마련하는 lipid-laden foam이 됩니다. Immune synapse에서 macrophage, dendritic cell, B cell 등 antigen-presenting cell(APC)는 lipid antigen을 invariant natural killer T cell(iNKT)에게 presentation하고, peptide antigen을 T cell에 presentation 하는데, 후자는 T cell과 B cell의 adaptive response에 관여합니다. Antigen presentation은 plaque나 lymph node와 같은 secondary lymph organ에서 나타납니다. 이러한 모든 과정들은 endothelial dysfunction에 기여하여 지속적인 monocyte recruitment, plaque lipid burden에 추가되는 lipoportein의 uptake 증가, VSMC 활성화 및 증식, fibroblast migration을 통해 inflammation을 더욱 악화시키고 fibrous cap 형성으로 이어지게 됩니다.

2017년에 발표된 CANTOS는 randomized, double blind, placebo controlled study로, myocardial infarction(MI) 과거력이 있으며 plasma CRP level이 상승되어 있는 10,061 명의 환자를 대상으로 하였습니다. Canakinumab을 이용하여 IL-1 β pathway inhibition을 target으로 하는 canakinumab의 효과를 연구하였으며, non-fatal MI, non-fatal stroke, cardiovascular cause에 의한 사망을 primary end point로 하였습니다. 그 결과 placebo와 비교해서150 mg dose의 canakinumab 투여는 lipid level 감소 여부와 상관없이 cardiovascular event 발생을 줄여주는 것으로 확인되었습니다.

 

 

2019년에 발표된 COLCOT는 randomized, double blind, placebo controlled study로, 30일 이내 MI를 진단받은 4,745 명의 환자를 대상으로 하였다. 연구 약제는 colchicine이었으며, drug target은 tubulin polymerization, leukocyte responsiveness의 alteration, inflammasome 형성과 IL-1 분비 억제 등 광범위한 cellular effect였습니다. Cardiovascular causes에 의한 사망, resuscitated cardiac arrest, MI, stroke, coronary revascularization 시행으로 이어진 angina로 인한 입원이 primary end point였으며, 결과는 placebo와 비교했을 colchicine 투여가 이러한 primary end points의 발생 위험을 낮춰주는 것으로 나타났습니다.

 

마지막으로 2020년에 발표된 LoDoCo2 역시 colchicine을 연구 약제로 하였으며, chronic coronary artery disease를 진단받은5,522 명의 환자를 대상으로 randomized, double blind placebo-controlled study로 진행하였습니다. Cardiovascular causes로 인한 사망, spontaneous MI, ischemic stroke, ischemia-driven coronary revascularization이 primary end point였으며, 연구 결과 placebo와 비교해서 colchicine 투여군에서 primary end point 위험이 낮은 것으로 보고하였습니다.

 

CANTOS trial은 coronary vascular disease 환자에서 inflammation을 target으로 하는 치료의 효과를 처음으로 증명하였으며, 곧이어 COLCOT와 LoCoDo2에서 colchicine의 anti-inflammatory effect가 최근 MI를 진단받은 환자의 cardiovascular disease 발생 위험성울 줄여준다고 보고하였습니다.

 

Cardiovascular disease에서 inflammation의 역할에 대한 증거는 다른 disease를 대상으로 한 여러 연구에서 보고된 바 있습니다. Lupus나 rheumatoid arthritis(RA)와 같은 chronic inflammatory disease 환자에서 cardiovascular disease 발생 위험이 높으며, 이는 systemic inflammation의 정도와 유의미한 연관성이 있다고 알려져 있습니다. 또한 여러 cancer type에서 투여되는 checkpoint inhibitor 치료는 cardiovascular risk 증가와 관련된 cardio-oncology 분야에서 연구가 진행되고 있습니다. 이들 고전적 위험 인자의 관리 등 한계에 도달한 cardiovascular disease의 치료의 다음 단계로서 immunotherapeutic의 역할을 강조한다고 할 수 있겠습니다. 현재는 host defense를 보존하면서inflammatory mediator의 과도한 작용을 유발하는 atherosclerosis-specific inflammation의 중요한 인자들을 확인하는 연구들이 진행되고 있다.

 

Reference
Suzanne E. Engelen et al. Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis: how to proceed?