패혈성 쇼크로 진행하기 전에 hydrocortisone을 먼저 투여한다면?

논문 정보

제목: Pre-emptive hydrocortisone therapy in early septic shock: a double-blind, allocation-concealed, pilot randomized controlled trial
저자: Ehsan Emami, Emad Molaei, Samrand Fattah Ghazi, Marjan Sohrabi, Hossein Khalili
저널: DARU Journal of Pharmaceutical Sciences
출판연도: 2025
DOI: 10.1007/s40199-025-00571-0
PMID: 40699482
연구 유형: 단일기관, 이중맹검, 위약대조 pilot randomized controlled trial
분석 대상: 40명, hydrocortisone 20명 / placebo 20명

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이 논문을 한 문장으로 요약하면

아직 지속적인 vasopressor가 필요하지 않은 초기 sepsis 또는 초기 shock 단계에서 hydrocortisone 200 mg/day를 48시간 선제적으로 투여했을 때, 전체 40명에서 septic shock 진행이나 사망을 줄였다는 근거는 없었지만, 이후 vasopressor가 필요했던 소수 환자에서는 vasopressor 사용기간과 누적 용량이 적었다는 신호가 관찰된 pilot RCT다.

 

핵심은 세 가지다.

첫째, 40명을 hydrocortisone 50 mg q6h 또는 saline placebo에 무작위 배정했다.

둘째, septic shock 진행은 40% 대 20%, mortality는 10% 대 10%였고 shock progression 차이는 통계적으로 명확하지 않았다.

셋째, 이후 vasopressor가 필요했던 환자에서는 hydrocortisone군의 vasopressor 기간과 누적 용량이 줄었지만, 이 결과가 무작위배정 후 형성된 소수의 post-randomization subset에서 나온 결과라는 점 때문에 확증적으로 해석하기는 어렵다.

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왜 이 연구를 했나

Hydrocortisone은 established septic shock에서 이미 낯선 치료가 아니다.

대규모 RCT인 ADRENAL과 APROCCHSS는 세부 결과에는 차이가 있었지만 corticosteroid가 shock reversal을 앞당길 수 있다는 점을 보여 주었다. 이후 guideline도 vasopressor가 계속 필요한 septic shock에서 IV corticosteroid 사용을 지지해 왔다.

 

그렇다면 자연스럽게 다음 질문이 생긴다.

“혈압이 더 악화되고 vasopressor 요구량이 커질 때까지 기다리지 않고, shock의 초기 단계에서 hydrocortisone을 먼저 주면 어떨까?”

이 논문은 바로 이 질문을 다룬다.

저자들은 hydrocortisone이 catecholamine responsiveness를 높이고 과도한 inflammatory response를 조절한다면, 본격적인 vasopressor-dependent shock 이전에 투여했을 때 shock 진행 자체나 vasopressor burden을 줄일 가능성이 있다고 보았다.

 

다만 이 아이디어가 완전히 새로운 것은 아니다.

HYPRESS trial은 shock이 아직 없는 severe sepsis 환자에게 hydrocortisone을 투여했지만 septic shock 발생을 줄이지 못했다. 따라서 “더 일찍 주면 무조건 좋다”는 가설에는 이미 중요한 negative RCT가 존재한다.

Emami 연구는 HYPRESS보다 hemodynamic instability가 더 진행된 환자를 대상으로 같은 질문을 다시 던진 pilot trial로 이해하면 된다.

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정확히 어떤 환자를 대상으로 했나

대상은 성인 sepsis 환자 중 연구진이 “early septic shock”으로 정의한 환자였다.

여기서 중요한 점이 있다.

이 논문에서 말하는 early septic shock은 현재 흔히 사용하는 Sepsis-3 septic shock과 완전히 같은 상태가 아니다.

환자들은 hemodynamic instability를 보이고 있었지만, 지속적인 vasopressor-dependent shock이 확립되기 전 단계였다.

즉 이 연구의 실제 임상 질문은 다음에 가깝다.

“현재 sepsis와 hemodynamic instability가 있지만 아직 지속적인 vasopressor-dependent shock은 아닌 환자에게 hydrocortisone을 지금 미리 줄 것인가?”

이미 norepinephrine을 지속 투여하고 있는 septic shock 환자에서 “지금 steroid를 시작할까, 조금 더 기다릴까?”를 묻는 timing 연구와는 다른 질문이다.

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Intervention과 comparator

Hydrocortisone군은 50 mg IV every 6 hours, 즉 총 200 mg/day를 48시간 투여했다. Tapering은 하지 않았다.

Control군은 같은 방식으로 normal saline placebo를 받았다.

환자와 treating physician, clinical evaluator는 allocation을 모르게 했고, 별도의 인력이 intervention을 준비했다.

연구 규모는 작지만 randomized placebo-controlled design이라는 점은 분명한 장점이다.

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연구 흐름

연구를 시간 순서대로 보면 다음과 같다.

Sepsis 환자 screening → early hemodynamic instability 확인 → randomization → hydrocortisone 또는 saline 투여 → 이후 vasopressor 필요 여부와 shock 진행 관찰 → vasopressor burden, organ dysfunction, ventilation, mortality 평가

72명의 sepsis 환자를 screening 했고 최종 40명이 포함됐다.

Hydrocortisone 20명, placebo 20명이었다.

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Outcome은 무엇이었나

Primary endpoint는 하나의 단일 outcome이라기보다 vasopressor와 관련된 여러 지표였다.

주요 항목은 vasopressor therapy duration, cumulative vasopressor dose, vasopressor resistance였다.

Secondary outcome으로는 septic shock 진행, SOFA, mechanical ventilation, ICU 또는 hospital stay, mortality를 평가했다.

또한 hyperglycemia, hypernatremia, hypokalemia, arrhythmia, superinfection, gastrointestinal bleeding 같은 steroid-related adverse event도 관찰했다.

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Baseline은 균형이 맞았나

평균 나이는 약 67세였고 baseline SOFA는 약 3.15였다.

연령, 성별, SOFA 등 주요 baseline 변수에서 통계적으로 뚜렷한 차이는 보고되지 않았다.

하지만 n=20 대 20인 연구에서 “P>0.05이므로 두 군은 같다”고 읽는 것은 적절하지 않다.

표본이 매우 작기 때문에 실제 imbalance가 있어도 통계적으로 검출할 힘이 부족하다.

 

RCT에서 중요한 것은 baseline p-value가 아니라 randomization 자체가 알려진 confounder와 알려지지 않은 confounder를 평균적으로 균형화하도록 설계됐다는 점이다.

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주요 결과

Septic shock으로 진행했는가

Control군에서는 8/20, hydrocortisone군에서는 4/20이 septic shock으로 진행했다.

Control: 40%
Hydrocortisone: 20%
단순 절대위험차: -20 percentage points
단순 risk ratio: 약 0.50
P=0.17

점추정치만 보면 상당히 큰 차이다.

하지만 40명짜리 pilot trial에서는 불확실성이 매우 크다. 따라서 “hydrocortisone이 shock progression을 절반으로 줄였다”라고 말하면 안 된다.

이 연구의 핵심 질문에 가장 가까운 outcome에서 명확한 차이를 입증하지 못했다고 보는 편이 맞다.

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Vasopressor가 필요했는가

이후 vasopressor가 필요했던 환자는 control 9/20, hydrocortisone 5/20이었다.

Control: 45%
Hydrocortisone: 25%
절대위험차: -20 percentage points
P=0.18

역시 방향은 intervention에 유리했지만 통계적으로 명확한 차이라고 보기는 어렵다.

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Vasopressor 사용기간과 누적 용량

이 부분이 이 논문에서 가장 눈에 띄는 결과다.

실제 vasopressor를 사용한 환자에서 평균 vasopressor 사용기간은 다음과 같았다.

Control: 161.5시간
Hydrocortisone: 69.1시간
P=0.04

일 단위로 생각하면 약 7일 대 3.4일이다.

누적 vasopressor dose 역시 큰 차이를 보였다.

Control: 99.1 ± 49.4 mg
Hydrocortisone: 38.5 ± 21.6 mg
P=0.02

숫자만 보면 상당히 인상적이다.

 

하지만 바로 이 결과가 이 논문에서 가장 조심해서 읽어야 하는 부분이다.

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가장 중요한 methodological issue: post-randomization subset

전체 40명 중 나중에 실제 vasopressor가 필요했던 사람은 14명이었다.

Control 9명, hydrocortisone 5명이다.

문제는 “vasopressor가 필요해졌다”는 사건 자체가 randomization 이후에 발생한다는 것이다.

처음 40명을 무작위배정했을 때는 RCT의 장점이 유지된다. 두 군은 intervention assignment를 제외하면 원칙적으로 비교 가능하다.

그런데 그 이후에 발생한 결과를 기준으로 “결국 vasopressor를 사용하게 된 사람만” 다시 골라 비교하면 상황이 달라진다.

Hydrocortisone이 애초에 누가 vasopressor를 필요로 하게 되는지를 바꿨을 수도 있기 때문이다.

그 상태에서 두 군의 vasopressor user만 비교하면 이 14명 안에서는 원래 randomization이 보장하던 comparability가 더 이상 확실하지 않다.

쉽게 말하면 처음에는 20 대 20으로 무작위배정했지만 나중에는 “상태가 나빠져 vasopressor가 필요했던 사람들만 다시 골라 비교한 셈”이다.

따라서 vasopressor duration과 cumulative dose 감소는 매우 흥미로운 signal이지만, 전체 randomized population에서 얻은 깨끗한 causal estimate와 동일하게 취급하기는 어렵다.

이 논문에서는 가장 강해 보이는 결과가 오히려 가장 조심해서 해석해야 하는 결과다.

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Mechanical ventilation

Mechanical ventilation이 필요했던 환자는 다음과 같았다.

Control: 8/20, 40%
Hydrocortisone: 2/20, 10%
절대위험차: -30 percentage points
P=0.02

숫자는 상당히 크다.

하지만 event가 총 10건에 불과하고 여러 secondary outcome을 동시에 검정했다는 점을 생각해야 한다.

따라서 이 결과 하나만으로 hydrocortisone이 respiratory outcome을 개선한다고 결론 내리기는 어렵다.

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Mortality가 같았다는 의미는

두 군 모두 사망자는 2명이었다.

Control: 10%
Hydrocortisone: 10%

그렇다고 hydrocortisone이 mortality에 아무 효과가 없다고 결론 내릴 수는 없다.

40명으로 mortality treatment effect를 판단할 수 없기 때문이다.

따라서 이 결과는 “mortality가 같았다”보다 “이 연구는 mortality 차이를 평가할 만큼 큰 연구가 아니었다”라고 기억하는 것이 정확하다.

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안전성

논문은 hyperglycemia, hypernatremia, hypokalemia, arrhythmia, superinfection, gastrointestinal bleeding 등을 safety outcome으로 관찰했다.

Hydrocortisone군에서는 hypokalemia 1건, control군에서는 arrhythmia 1건이 보고됐고 major adverse event의 뚜렷한 차이는 없었다.

하지만 40명으로 rare adverse event를 평가하기는 어렵다.

따라서 “hydrocortisone은 안전했다”기보다는 “이 작은 pilot sample에서는 뚜렷한 safety signal이 관찰되지 않았다”라고 표현하는 편이 적절하다.

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통계 방법에서 아쉬운 점

통계는 t-test, Mann–Whitney test, Fisher exact test 등 비교적 단순한 방법을 사용했다.

Pilot RCT이므로 복잡한 confounding adjustment가 필요하지 않은 것은 자연스럽다.

 

다만 몇 가지는 기록해 둘 필요가 있다.

첫째, primary endpoint가 하나의 명확한 단일 endpoint라기보다 vasopressor duration, cumulative dose, resistance 등 여러 항목으로 구성돼 있다.

여기에 secondary endpoint도 여러 개다.

여러 결과를 동시에 검정하면 우연히 P <0.05인 결과가 나올 가능성이 증가한다.

둘째, 명확한 multiple-testing correction은 보이지 않는다.

셋째, 앞서 설명한 것처럼 vasopressor duration과 cumulative dose의 핵심 분석이 post-randomization vasopressor users에 의존한다.

넷째, 논문은 여러 outcome에 post-hoc power를 제시하지만 이미 결과를 확인한 뒤 계산한 post-hoc power는 해석 가치가 제한적이다. 이런 경우에는 effect size와 confidence interval을 중심으로 판단하는 편이 낫다.

다섯째, 연구 기간은 2023년 9월부터 시작한 것으로 기술돼 있지만 trial registration은 2024년 2월이었다.

이 사실만으로 protocol이 사후 변경됐다고 말할 수는 없지만, 완전한 prospective registration은 아니었다는 점은 기록해 둘 필요가 있다.

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저자의 결론은 데이터가 지지하는가

저자는 pre-emptive hydrocortisone이 septic shock으로의 progression 자체는 유의하게 바꾸지 않았지만, shock phase에 들어간 환자에서 vasopressor duration과 cumulative dose를 감소시켰다고 결론 내렸다.

관찰된 숫자 자체는 맞다.

하지만 좀 더 보수적으로 기억한다면 다음 정도가 적절하다.

“이 pilot RCT는 early hemodynamic deterioration 단계에서 선제적 hydrocortisone이 이후 vasopressor burden을 줄일 가능성을 시사했지만, septic shock progression이나 mortality benefit을 입증하지 못했으며 더 큰 confirmatory RCT가 필요하다.”

이렇게 읽으면 논문의 장점과 한계를 모두 보존할 수 있다.

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현재 임상근거에서 이 논문의 위치

Pre-emptive corticosteroid라는 질문에는 이미 중요한 선행 RCT가 있다.

HYPRESS trial은 shock이 아직 없는 severe sepsis 환자 380명을 대상으로 hydrocortisone을 평가했지만 septic shock 발생을 줄이지 못했다.

Established septic shock으로 넘어오면 ADRENAL과 APROCCHSS가 핵심이다.

ADRENAL에서는 hydrocortisone이 shock reversal을 빠르게 했지만 90-day mortality 감소는 명확하지 않았다.

APROCCHSS에서는 hydrocortisone plus fludrocortisone이 90-day mortality 감소를 보고했다.

그 이후에는 “steroid를 결국 투여받은 septic shock 환자 중에서 일찍 시작한 경우와 늦게 시작한 경우가 달랐는가?”를 보는 observational timing studies가 등장했다.

Sacha, Ragoonanan, Zhang 등의 연구가 대표적이다.

이런 연구들은 대체로 earlier initiation과 더 적은 vasopressor burden 또는 더 좋은 outcome의 연관성을 보고했지만, observational timing study에서는 confounding by indication과 treatment-timing bias를 완전히 제거하기 어렵다.

따라서 Emami 2025는 확립된 결론을 제시한 논문이라기보다,

“steroid timing을 더 앞으로 당길 가치가 있는가?”

라는 질문을 RCT 형태로 다시 열어 둔 작은 pilot study라고 보는 것이 적절하다.

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보유 데이터로 재현하거나 확장할 수 있을까

재현 가능성은 중간 정도라고 생각한다.

감염 또는 sepsis onset, SOFA 구성요소, lactate, 혈압, fluid administration, vasopressor initiation과 dose, hydrocortisone administration, mechanical ventilation, ICU/hospital timeline, mortality가 시간축으로 존재한다면 상당 부분 구현할 수 있다.

하지만 단순 replication보다는 몇 가지 확장이 더 가치 있어 보인다.

1. Exact decision-time target trial

환자가 특정 hemodynamic eligibility를 처음 만족하는 순간을 time zero로 잡고 hydrocortisone START-NOW와 DEFER-NOW를 비교하는 방식이다.

단순히 “언젠가 steroid를 받은 사람”과 “받지 않은 사람”을 비교하는 것보다 실제 bedside decision에 가깝다.

2. Vasopressor trajectory를 treatment-effect modifier로 사용

현재 vasopressor dose 하나보다 최근 1–2시간 동안 요구량이 증가하고 있는지, 안정적인지, 감소하고 있는지가 “누구에게 지금 steroid가 필요한가?”라는 질문에 더 가까운 physiologic information일 수 있다.

3. Post-randomization subset 문제를 피하기

나중에 vasopressor를 사용한 환자만 골라내지 않고 처음 eligible 했던 전체 population을 유지하면서 vasopressor-free time, cumulative burden, organ support, mortality 등을 평가하는 편이 더 낫다.

4. Fixed cutoff보다 dynamic treatment strategy

단순히 “12시간 이전과 이후”로 나누기보다 현재 vasopressor dose, 최근 trajectory, lactate, organ dysfunction 등을 함께 고려해 언제 hydrocortisone을 시작하는 것이 적절한지를 분석하는 편이 실제 bedside decision에 더 가깝다.

이 논문은 이런 후속 연구 질문을 만드는 데 상당히 좋은 출발점이다.

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추가로 읽어야 할 논문

Keh et al. — HYPRESS, JAMA 2016

Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial

DOI: 10.1001/jama.2016.14799

Pre-emptive steroid라는 질문에 대한 가장 중요한 선행 negative RCT다. Emami 연구와 같이 읽어야 한다.

Venkatesh et al. — ADRENAL, NEJM 2018

Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock

DOI: 10.1056/NEJMoa1705835

Established septic shock에서 hydrocortisone의 효과를 이해하기 위한 landmark trial이다.

Annane et al. — APROCCHSS, NEJM 2018

Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock

DOI: 10.1056/NEJMoa1705716

ADRENAL과 함께 읽어야 현재 septic shock steroid evidence를 균형 있게 이해할 수 있다.

Sacha et al. — Shock 2021

Evaluation of the Initiation Timing of Hydrocortisone in Adult Patients With Septic Shock

DOI: 10.1097/SHK.0000000000001651

Hydrocortisone initiation timing을 본 대표적인 observational study다.

Ragoonanan et al. — Annals of Pharmacotherapy 2022

Comparison of Early Versus Late Initiation of Hydrocortisone in Patients With Septic Shock in the ICU Setting

DOI: 10.1177/10600280211021103

Early versus late timing과 vasopressor outcome을 연결해 볼 수 있다.

Zhang et al. — Anesthesia & Analgesia 2023

The Timing of Initiating Hydrocortisone and Long-term Mortality in Septic Shock

DOI: 10.1213/ANE.0000000000006516

대규모 ICU 데이터에서 hydrocortisone initiation timing과 장기 mortality를 본 연구다. 같은 질문을 observational data에서 어떻게 다뤘는지 비교하기 좋다.

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기억할 세 가지

첫째, 이 연구는 established septic shock에서 steroid를 언제 줄지를 본 연구가 아니다. 지속적인 vasopressor-dependent shock 이전에 hydrocortisone을 선제적으로 시작할 것인가를 본 40명짜리 pilot RCT다.

둘째, vasopressor duration과 cumulative dose는 hydrocortisone군에서 크게 감소했지만, 가장 중요한 결과가 vasopressor를 결국 필요로 한 post-randomization subset에 의존한다는 점 때문에 강한 causal conclusion은 피해야 한다.

셋째, septic shock progression과 mortality benefit은 입증되지 않았다. 따라서 이 논문은 practice-changing evidence라기보다 더 엄밀한 timing trial 또는 target-trial 연구를 정당화하는 hypothesis-generating study로 보는 것이 적절하다.

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한 줄 결론

Hydrocortisone을 더 일찍 쓰면 vasopressor burden을 줄일 가능성은 보였지만, 40명 pilot RCT의 한계를 넘어 선제적 사용을 권고하기에는 아직 근거가 부족하다.

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참고문헌

Emami E, Molaei E, Ghazi SF, Sohrabi M, Khalili H. Pre-emptive hydrocortisone therapy in early septic shock: a double-blind, allocation-concealed, pilot randomized controlled trial. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2025. DOI: 10.1007/s40199-025-00571-0. PMID: 40699482.

Keh D, et al. Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016. DOI: 10.1001/jama.2016.14799.

Venkatesh B, et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1705835.

Annane D, et al. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med. 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1705716.

Sacha GL, et al. Evaluation of the Initiation Timing of Hydrocortisone in Adult Patients With Septic Shock. Shock. 2021. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001651.

Ragoonanan D, et al. Comparison of Early Versus Late Initiation of Hydrocortisone in Patients With Septic Shock in the ICU Setting. Ann Pharmacother. 2022. DOI: 10.1177/10600280211021103.

Zhang Z, et al. The Timing of Initiating Hydrocortisone and Long-term Mortality in Septic Shock. Anesth Analg. 2023. DOI: 10.1213/ANE.0000000000006516.